Monografía farmacológica Medvox
Ambrisentán
Pico a 1,5 horas; los alimentos no modifican su absorción. Unión a proteínas 98,8%. Metabolismo por glucuronidación (UGT1A9, 2B7, 1A3) y oxidación por CYP3A4 y CYP2C19; eliminación biliar predominante, 22% por orina. Semivida de 13,6–16,5 horas, lo que permite una dosis diaria. Menor hepatotoxicidad que bosentán (no inhibe la bomba de sales biliares) y sin interacciones relevantes con sildenafilo, tadalafilo, warfarina ni anticonceptivos. Mejora la distancia caminada en 6 minutos y retrasa el empeoramiento clínico (ARIES-1 y 2). El estudio AMBITION mostró que la combinación inicial ambrisentán + tadalafilo reduce el fracaso clínico frente a la monoterapia; las guías ESC/ERS 2022 recomiendan iniciar con un antagonista de endotelina más un inhibidor de fosfodiesterasa-5 en pacientes de riesgo bajo o intermedio sin comorbilidad cardiopulmonar relevante.
Principio activo, marcas y presentaciones
- Principio activo
- Ácido (2S)-2-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-metoxi-3,3-difenilpropanoico; C22H22N2O4, 378,4 g/mol. Derivado del ácido propanoico, no sulfonamídico (a diferencia de bosentán y macitentán).
- Nombres comerciales
- VOLIBRIS comprimidos recubiertos de ambrisentán 5 mg
- Presentaciones
- Comprimidos recubiertos de 5 mg (en otros mercados también 2,5 y 10 mg)
Usos y propiedades
Mecanismo de acción
La endotelina-1 es un potente vasoconstrictor y mitógeno que está elevado en la hipertensión arterial pulmonar. Ambrisentán bloquea de forma selectiva el receptor ETA (selectividad mayor de 4.000 veces sobre ETB) del músculo liso vascular pulmonar: produce vasodilatación, reduce la proliferación y el remodelado vascular y conserva la acción del receptor ETB endotelial, que media la liberación de óxido nítrico y prostaciclina y el aclaramiento de endotelina.
Indicaciones
- Hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la OMS) en adultos en clase funcional II–III, en monoterapia o combinada (con tadalafilo), incluida la idiopática, la hereditaria y la asociada a enfermedad del tejido conectivo
- Hipertensión arterial pulmonar en niños y adolescentes de 8 a menos de 18 años en clase funcional II–III
Dosis terapéuticas
- Adultos
- 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, sin partir ni triturar; aumentar a 10 mg al día según respuesta y tolerancia. En combinación con tadalafilo, ajustar hasta 10 mg al día. Con ciclosporina A, máximo 5 mg al día. Prescripción y seguimiento por especialista en hipertensión pulmonar, con diagnóstico confirmado por cateterismo derecho.
- Niños y adolescentes
- 8 a menos de 18 años, por peso: 50 kg o más, inicio 5 mg y ajuste a 10 mg al día; 35 a menos de 50 kg, inicio 5 mg y ajuste a 7,5 mg; 20 a menos de 35 kg, inicio 2,5 mg y ajuste a 5 mg. Con ciclosporina: máximo 5 mg si pesa 50 kg o más y 2,5 mg si pesa 20 a menos de 50 kg. Menores de 8 años: seguridad y eficacia no establecidas.
- Lactantes
- No establecida; no usar.
- Adulto mayor
- Sin ajuste de dosis en mayores de 65 años, pero el edema periférico y la retención de líquidos son más frecuentes; vigilar peso, edema y signos de insuficiencia cardíaca.
- Ajustes renal/hepático
- Insuficiencia renal: sin ajuste; experiencia limitada con depuración menor de 30 mL/min, usar con precaución. Insuficiencia hepática: no iniciar en insuficiencia hepática grave ni con ALT o AST basales mayores de 3 veces el límite superior normal; no estudiado en insuficiencia hepática. Anemia significativa: no iniciar.
Seguridad clínica
Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a ambrisentán, a la soja (el recubrimiento contiene lecitina de soja) o a los excipientes
- Embarazo y lactancia
- Mujeres en edad fértil sin anticoncepción fiable
- Insuficiencia hepática grave o ALT/AST basales mayores de 3 veces el límite superior normal
- Fibrosis pulmonar idiopática con o sin hipertensión pulmonar secundaria (ensayo ARTEMIS-IPF detenido por falta de eficacia y más hospitalizaciones respiratorias)
Precauciones y monitorización
- Teratogenicidad: programa de prevención del embarazo con prueba basal y mensual y anticoncepción fiable
- Transaminasas: medir antes de iniciar y luego mensualmente; suspender si hay elevación sostenida inexplicada o signos de daño hepático
- Hemoglobina: no iniciar con anemia significativa; controlar al mes, a los 3 meses y luego periódicamente (descenso habitual en las primeras semanas, mayor con tadalafilo)
- Retención de líquidos y edema periférico, más frecuentes con 10 mg y en mayores de 65 años; puede aparecer semanas después del inicio y, raramente, descompensar una insuficiencia cardíaca
- Edema pulmonar al iniciar: considerar enfermedad veno-oclusiva pulmonar
- Fertilidad masculina: atrofia tubular testicular en animales y descenso de espermatozoides descrito con la clase; informar antes de iniciar
- Mareo, hipotensión y astenia: precaución al conducir
Interacciones graves
- Ciclosporina A: duplica la exposición a ambrisentán (AUC +121%); limitar a 5 mg al día en adultos
- Rifampicina: aumento transitorio de la exposición al inicio, sin efecto relevante en estado estable; vigilar al empezar
- Inhibidores potentes de CYP3A4 y UGT (ketoconazol, ritonavir): pequeño aumento de exposición; vigilar efectos adversos
- Tadalafilo y sildenafilo: sin interacción farmacocinética relevante, pero más anemia, edema, cefalea e hipotensión; combinación recomendada bajo control especializado
- Antihipertensivos y vasodilatadores (nitratos, bloqueadores de calcio): hipotensión aditiva
Reacciones adversas graves
- Elevación de transaminasas y hepatitis autoinmune (rara)
- Anemia que requiere transfusión
- Insuficiencia cardíaca por retención de líquidos
- Hipotensión y síncope
- Reacciones de hipersensibilidad (angioedema, exantema)
- Teratogenicidad
Embarazo, lactancia y toxicología
Embarazo
Prueba de embarazo antes de iniciar y mensual; anticoncepción fiable en mujeres en edad fértil durante el tratamiento y hasta 1 mes después. El embarazo además conlleva alta mortalidad materna en hipertensión pulmonar.
Lactancia
Se desconoce si pasa a la leche humana; la ficha europea lo contraindica durante la lactancia.
Sobredosis
Hipotensión, cefalea intensa, rubor, mareo, congestión nasal y náuseas; posible síncope en pacientes con reserva cardíaca limitada. Soporte cardiovascular: decúbito, fluidos con cautela (riesgo de sobrecarga del ventrículo derecho) y vasopresores si es necesario; monitorización en unidad con experiencia en hipertensión pulmonar. Carbón activado si llega en la primera hora. Alta unión a proteínas: la diálisis no es útil. Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).