Monografía farmacológica Medvox

Atovacuona + proguanil

Atovacuona: absorción oral baja y variable que aumenta 2–3 veces (AUC) con comidas grasas; unión a proteínas mayor de 99 %; semivida de 2–3 días en adultos y 1–2 días en niños; eliminación casi completa por heces sin metabolizar. Proguanil: buena absorción, metabolismo por CYP2C19 a cicloguanil (los metabolizadores lentos, frecuentes en asiáticos, forman menos cicloguanil sin pérdida clara de eficacia de la combinación); semivida de 12–15 horas; eliminación renal de 40–60 %. Actividad sobre P. falciparum resistente a cloroquina y mefloquina; no elimina hipnozoítos de P. vivax ni P. ovale (requiere primaquina o tafenoquina para la cura radical).

Antiparasitario (antipalúdico)P01BB51Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Atovacuona (trans-2-[4-(4-clorofenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftoquinona; C22H19ClO3, 366,8 g/mol), muy lipofílica e insoluble en agua + hidrocloruro de proguanil (biguanida; C11H16ClN5·HCl, 290,2 g/mol), profármaco del cicloguanil.
Nombres comerciales: MALARONE comprimidos recubiertos (atovacuona 250 mg + hidrocloruro de proguanil 100 mg)
Presentaciones: Comprimidos recubiertos de atovacuona 250 mg + hidrocloruro de proguanil 100 mg, en blíster; Internacionalmente: comprimidos pediátricos de 62,5 mg + 25 mg (no vistos en el lote chileno)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

La atovacuona inhibe selectivamente el transporte de electrones en el complejo citocromo bc1 (complejo III) mitocondrial del parásito y colapsa el potencial de membrana mitocondrial, lo que bloquea la síntesis de pirimidinas. El proguanil actúa por dos vías: su metabolito cicloguanil inhibe la dihidrofolato reductasa del parásito, y el proguanil mismo potencia la acción de la atovacuona sobre la membrana mitocondrial. La sinergia reduce la aparición de resistencia, que con atovacuona sola surge rápidamente por mutaciones del gen del citocromo b. Es activa sobre formas hepáticas (esquizonticida tisular causal) y sanguíneas de Plasmodium falciparum, lo que permite suspender la profilaxis 7 días después de salir de la zona.

Indicaciones

Profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum en viajeros, incluidas zonas con resistencia a cloroquina y mefloquina
Tratamiento del paludismo agudo no complicado por P. falciparum, especialmente en casos importados en países no endémicos
Tratamiento de fase sanguínea del paludismo por P. vivax o P. ovale no complicado, seguido de primaquina para la cura radical (uso según guía CDC)

Dosis terapéuticas

Adultos: Profilaxis: 1 comprimido de 250/100 mg al día, a la misma hora y con alimentos o leche, iniciando 1–2 días antes de entrar a la zona, durante la estancia y hasta 7 días después de salir. Tratamiento: 4 comprimidos en una sola toma diaria por 3 días consecutivos (1.000/400 mg al día). Si vomita dentro de la primera hora, repetir la dosis.
Niños y adolescentes: Profilaxis con comprimidos pediátricos de 62,5/25 mg al día (CDC): 5–8 kg: ½; más de 8 a 10 kg: ¾; más de 10 a 20 kg: 1; más de 20 a 30 kg: 2; más de 30 a 40 kg: 3; más de 40 kg: 1 comprimido de adulto. Tratamiento con comprimidos de adulto (ficha europea), una toma diaria por 3 días: 11–20 kg: 1; 21–30 kg: 2; 31–40 kg: 3; más de 40 kg: 4.
Lactantes: Menores de 5 kg: no se recomienda (sin datos). En lactantes de 5–11 kg se requiere el comprimido pediátrico de 62,5/25 mg (no visto en el lote chileno), que puede triturarse y mezclarse con leche o alimentos.
Adulto mayor: Sin ajuste por edad; mayor exposición sistémica al cicloguanil sin relevancia clínica. Verificar función renal antes de indicar profilaxis.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia renal: sin ajuste con depuración ≥30 mL/min; con depuración menor de 30 mL/min está contraindicada para profilaxis y para tratamiento se recomienda una alternativa (acumulación de proguanil). Insuficiencia hepática leve a moderada: sin ajuste; sin datos en insuficiencia grave.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a atovacuona, proguanil o a los excipientes
Profilaxis del paludismo en insuficiencia renal grave (depuración menor de 30 mL/min)

Precauciones y monitorización

No usar como tratamiento de paludismo grave ni complicado
Diarrea o vómitos reducen la absorción de atovacuona: puede fracasar la profilaxis o el tratamiento
Fracaso terapéutico descrito por mutaciones del citocromo b; no repetir el mismo fármaco si hubo recrudescencia
No elimina hipnozoítos de P. vivax ni P. ovale
Hepatitis y elevación de transaminasas descritas; vigilar en hepatopatía
Profilaxis: ningún esquema protege al 100 %; asociar repelentes y mosquiteros, y consultar ante fiebre durante el viaje o hasta un año después

Interacciones graves

Rifampicina y rifabutina: reducen la atovacuona en alrededor de 50 % y 34 %; no asociar por riesgo de fracaso
Metoclopramida: reduce la atovacuona en alrededor de 50 %; usar otro antiemético
Efavirenz e inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir: reducen la atovacuona hasta 75 %; evitar si es posible
Warfarina y otros cumarínicos: el proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante; controlar INR al iniciar y suspender
Tetraciclina: reduce los niveles de atovacuona; vigilar parasitemia
Etopósido: la atovacuona aumenta sus niveles; precaución
Indinavir: la atovacuona reduce su concentración mínima

Reacciones adversas graves

Reacciones de hipersensibilidad (angioedema, broncoespasmo, anafilaxia)
Síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme
Hepatitis y colestasis
Pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave
Convulsiones y alucinaciones, raras
Vasculitis, rara

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Para profilaxis en embarazadas que no pueden postergar el viaje a zonas con P. falciparum resistente a cloroquina, se prefiere mefloquina.

Lactancia

La ficha europea desaconseja su uso. El CDC acepta la profilaxis materna si el lactante pesa 5 kg o más; no usar si el lactante pesa menos de 5 kg. El proguanil pasa en pequeñas cantidades y la cantidad en la leche no protege al lactante, que necesita su propia profilaxis.

Sobredosis

Probables síntomas digestivos (dolor epigástrico, vómitos); con proguanil en dosis muy altas se han descrito hematuria, úlceras orales y alopecia reversible. Posible exantema. Medidas de soporte y monitorización; carbón activado si la ingesta es reciente. Ni la atovacuona (unión a proteínas mayor de 99 %) ni el proguanil se eliminan bien por diálisis. Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).