Monografía farmacológica Medvox
Azatioprina
Es un inmunosupresor antiguo, barato y todavía muy útil, desplazado del trasplante por el micofenolato pero firmemente instalado en la enfermedad inflamatoria intestinal, las hepatitis autoinmunes, el lupus, las vasculitis y las dermatosis ampollares. Su rasgo farmacogenético es central: entre el 0,3 y el 0,5 % de la población tiene deficiencia completa de tiopurina metiltransferasa y desarrolla mielosupresión potencialmente mortal con dosis convencionales, y alrededor del 10 % tiene actividad intermedia. La determinación de la actividad enzimática o del genotipo de TPMT, y en algunas poblaciones de NUDT15, antes de iniciar el tratamiento es hoy una recomendación estándar. Su latencia de acción de 8 a 12 semanas obliga a superponerla con corticoides al inicio.
Principio activo, marcas y presentaciones
- Principio activo
- Profármaco imidazólico de la 6-mercaptopurina, que se libera por reacción no enzimática con el glutatión. La 6-mercaptopurina sigue tres vías metabólicas competitivas: la xantina oxidasa (blanco de la interacción con alopurinol), la tiopurina metiltransferasa (cuyo polimorfismo determina el riesgo de mielotoxicidad) y la vía de la hipoxantina fosforribosiltransferasa que genera los nucleótidos de tioguanina activos.
- Nombres comerciales
- Imuran · Azatioprina 50 mg · Azafalk
- Presentaciones
- Comprimidos de 50 mg; Polvo para inyección de 100 mg
Usos y propiedades
Mecanismo de acción
Los nucleótidos de tioguanina se incorporan al ADN como falsos nucleótidos, inhibiendo la síntesis de purinas y la proliferación de linfocitos T y B. Inducen además apoptosis del linfocito T activado por bloqueo de la señalización de Rac1, mecanismo descubierto tardíamente que explica parte de su eficacia en la enfermedad inflamatoria intestinal.
Indicaciones
- Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, en mantención de la remisión
- Hepatitis autoinmune, en mantención
- Lupus eritematoso sistémico y nefritis lúpica en mantención
- Vasculitis en mantención
- Miastenia gravis
- Pénfigo, penfigoide y dermatosis inflamatorias graves
- Profilaxis del rechazo en trasplante, uso hoy minoritario
Dosis terapéuticas
- Adultos
- Enfermedades autoinmunes: iniciar con 50 mg al día y titular hasta 2 a 2,5 mg/kg/día en una toma, según tolerancia y hemograma. Trasplante: 1 a 3 mg/kg/día. La respuesta clínica tarda 8 a 12 semanas, período durante el cual se mantiene el corticoide.
- Niños y adolescentes
- 1 a 2,5 mg/kg/día en una toma, con la misma titulación progresiva y controles hematológicos.
- Lactantes
- Uso restringido a especialista.
- Adulto mayor
- Iniciar en el extremo bajo; mayor riesgo de mielosupresión e infección.
- Ajustes renal/hepático
- DETERMINAR la actividad o el genotipo de tiopurina metiltransferasa antes de iniciar: deficiencia completa contraindica el fármaco, actividad intermedia obliga a reducir la dosis al 30 a 50 %. Reducir a un cuarto de la dosis si se asocia alopurinol o febuxostat. Reducir en insuficiencia renal (clearance menor de 50 mL/min) y hepática. Hemograma y pruebas hepáticas semanales el primer mes, quincenales hasta el tercero y luego cada 2 a 3 meses de forma indefinida.
Seguridad clínica
Contraindicaciones
Sin información específica publicada.
Precauciones y monitorización
Sin información específica publicada.
Interacciones graves
- ALOPURINOL y FEBUXOSTAT -> bloquean la xantina oxidasa y desvían el metabolismo hacia los nucleótidos activos, multiplicando la toxicidad hematológica; si la combinación es imprescindible, reducir la azatioprina al 25 % de la dosis y controlar hemograma semanal. Es la interacción clásica y potencialmente mortal de este fármaco
- Inhibidores de la enzima convertidora y antagonistas del receptor de angiotensina -> anemia y leucopenia sumadas
- Trimetoprim-sulfametoxazol -> mielotoxicidad sumada
- Ribavirina -> inhibe la vía metabólica y aumenta la toxicidad hematológica
- Warfarina -> la azatioprina reduce su efecto anticoagulante
- Vacunas vivas -> contraindicadas
- Mesalazina y sulfasalazina -> inhiben débilmente la tiopurina metiltransferasa y pueden aumentar la toxicidad
Reacciones adversas graves
- MIELOSUPRESIÓN grave con agranulocitosis y pancitopenia, especialmente en el déficit de tiopurina metiltransferasa o NUDT15
- Reacción de hipersensibilidad idiosincrásica precoz con fiebre, exantema, hipotensión y falla renal, que aparece en las primeras semanas y obliga a suspender definitivamente
- Pancreatitis aguda, característica de las tiopurinas y más frecuente en la enfermedad de Crohn
- Hepatotoxicidad colestásica y, con el uso prolongado, hiperplasia nodular regenerativa e hipertensión portal no cirrótica
- LINFOMA, con riesgo aumentado especialmente el linfoma hepatoesplénico de células T en varones jóvenes con enfermedad inflamatoria intestinal, y linfoma asociado a virus de Epstein-Barr
- Cáncer cutáneo no melanoma, con riesgo marcadamente aumentado y dependiente de la exposición solar
- Infecciones oportunistas
Embarazo, lactancia y toxicología
Embarazo
Pese a la categoría D de ficha, la experiencia acumulada en gestantes con enfermedad inflamatoria intestinal, trasplante y enfermedades autoinmunes es amplia y no muestra teratogenicidad relevante. Suspenderla por el embarazo suele ser peor que mantenerla, porque el brote de la enfermedad de base es un riesgo mayor. La decisión debe tomarse con el especialista.
Lactancia
Los metabolitos activos son indetectables o mínimos en la leche y en el lactante en las series publicadas. Se considera compatible.
Sobredosis
Aguda: náuseas, vómitos y diarrea. Diferida a las 1 a 2 semanas: mielosupresión con neutropenia, trombocitopenia y anemia, con riesgo de sepsis y hemorragia. Puede haber hepatotoxicidad. Suspender. Carbón activado si la ingesta es reciente. Hemograma diario o cada 48 horas durante 2 a 3 semanas, porque la citopenia es tardía. Factor estimulante de colonias de granulocitos si hay neutropenia grave. Transfusiones según necesidad. Antibióticos de amplio espectro ante neutropenia febril. La azatioprina es parcialmente dializable. Consultar a CITUC 800 411 111.