Monografía farmacológica Medvox

Bendamustina

Uso exclusivo intravenoso. Unión a proteínas mayor de 95 %. Se hidroliza a metabolitos poco activos; CYP1A2 forma los metabolitos activos menores γ-hidroxibendamustina (M3) y N-desmetilbendamustina (M4). Semivida de eliminación aprox. 40 min (fase terminal de 3 h). Eliminación mayoritariamente fecal; aprox. 20 % en orina. Esquema BR (bendamustina + rituximab) es estándar en linfomas indolentes y del manto en pacientes no candidatos a esquemas intensivos (estudios StiL NHL1 y BRIGHT).

AntineoplásicoL01AA09Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Ácido 4-{5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}butanoico, como clorhidrato; C16H21Cl2N3O2·HCl, 394,7 g/mol.
Nombres comerciales: RIBOMUSTIN polvo para concentrado de solución para infusión IV (bendamustina clorhidrato 25 mg y 100 mg) · AVECTAR liofilizado para solución para perfusión (bendamustina clorhidrato 25 mg)
Presentaciones: Frasco-ampolla con polvo liofilizado de 25 mg y 100 mg de bendamustina clorhidrato; Reconstituir con agua para inyectables (2,5 mg/mL) y diluir en NaCl 0,9 % hasta 500 mL

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Agente alquilante que forma enlaces cruzados entre y dentro de las hebras de ADN, con daño más duradero y menos reparable que otros alquilantes; activa la respuesta al daño del ADN dependiente de p53, inhibe puntos de control mitótico y induce catástrofe mitótica. El anillo benzimidazol podría conferirle propiedades de antimetabolito purínico, lo que explica su resistencia cruzada incompleta con otros alquilantes.

Indicaciones

Leucemia linfocítica crónica (Binet B o C) en primera línea cuando no es adecuada la quimioterapia con fludarabina
Linfoma no Hodgkin indolente en progresión durante o dentro de 6 meses de tratamiento con rituximab
Linfoma folicular, de zona marginal y del manto en primera línea en combinación con rituximab (BR; uso según guía NCCN/ESMO)
Mieloma múltiple (Durie-Salmon II con progresión o III) con prednisona en mayores de 65 años no candidatos a trasplante y con neuropatía que impide talidomida o bortezomib
Puente o linfodepleción antes de terapia CAR-T en algunos protocolos (uso fuera de ficha)

Dosis terapéuticas

Adultos: LLC en monoterapia: 100 mg/m² IV días 1 y 2 cada 4 semanas, hasta 6 ciclos. Linfoma indolente refractario a rituximab: 120 mg/m² IV días 1 y 2 cada 3 semanas, al menos 6 ciclos. BR en linfoma indolente y del manto: 90 mg/m² IV días 1 y 2 + rituximab 375 mg/m² día 1, cada 28 días, 6 ciclos. Mieloma múltiple: 120–150 mg/m² IV días 1 y 2 + prednisona 60 mg/m² IV u oral días 1–4, cada 4 semanas. Infusión de 30–60 min. No iniciar ciclo si neutrófilos menores de 1000/µL o plaquetas menores de 75 000/µL. Reducciones por toxicidad hematológica grado 4 o no hematológica grado 3 o mayor: LLC, a 50 mg/m² días 1 y 2; linfoma indolente, a 90 mg/m² y luego 60 mg/m² días 1 y 2 en ciclos siguientes.
Niños y adolescentes: No indicada en menores de 18 años; sin eficacia demostrada en leucemia aguda pediátrica.
Lactantes: No corresponde su uso.
Adulto mayor: Sin ajuste por edad en sí; es una opción en mayores frágiles (BR), pero vigilar más estrechamente mielosupresión, infecciones y función renal.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia hepática: bilirrubina 1,2–3,0 mg/dL (moderada), reducir 30 % la dosis (ficha europea); insuficiencia hepática grave (bilirrubina mayor de 3 mg/dL), no hay datos y está contraindicada. FDA: no usar con transaminasas 2,5–10 veces el límite superior y bilirrubina 1,5–3 veces, ni con bilirrubina mayor de 3 veces. Insuficiencia renal: ficha europea, sin ajuste con depuración mayor de 10 mL/min (escasa experiencia en insuficiencia grave); FDA, no usar con depuración menor de 30 mL/min. Toxicidad hematológica: retrasar el ciclo hasta neutrófilos de 1000/µL o más y plaquetas de 75 000/µL o más; ante grado 4, reducir según el esquema.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a bendamustina o a manitol
Lactancia
Insuficiencia hepática grave (bilirrubina mayor de 3 mg/dL)
Ictericia
Mielosupresión grave o alteraciones graves del hemograma (leucocitos menores de 3000/µL o plaquetas menores de 75 000/µL)
Cirugía mayor en los 30 días previos al inicio
Infecciones activas, especialmente con leucopenia
Vacunación contra la fiebre amarilla

Precauciones y monitorización

Mielosupresión y linfopenia CD4 prolongada con infecciones oportunistas (Pneumocystis, CMV, VZV, hepatitis B, leucoencefalopatía multifocal progresiva)
Reactivación de hepatitis B: serología antes de iniciar
Reacciones cutáneas graves (SJS, NET, DRESS), mayor riesgo con alopurinol y rituximab
Síndrome de lisis tumoral
Reacciones infusionales y anafilaxia
Arritmias, isquemia miocárdica e insuficiencia cardíaca; controlar potasio
Segundas neoplasias (SMD, leucemia mieloide aguda, cáncer de piel no melanoma)
Hepatotoxicidad

Interacciones graves

Inhibidores de CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacino): aumentan bendamustina y reducen sus metabolitos; posible mayor toxicidad
Inductores de CYP1A2 (omeprazol en dosis altas, tabaquismo): pueden reducir la exposición
Alopurinol: mayor riesgo de reacciones cutáneas graves (SJS/NET) en combinación
Vacuna contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas: contraindicadas por riesgo de enfermedad vacunal generalizada
Ciclosporina y tacrolimus: inmunosupresión excesiva con riesgo linfoproliferativo
Otros mielosupresores y radioterapia: mielotoxicidad aditiva

Reacciones adversas graves

Neutropenia febril y sepsis
Infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis, CMV) y leucoencefalopatía multifocal progresiva
SJS, necrólisis epidérmica tóxica y DRESS
Síndrome de lisis tumoral
Anafilaxia
Arritmias e infarto de miocardio
Reactivación de hepatitis B
Segundas neoplasias
Necrosis cutánea por extravasación

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Mujeres: anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 6 meses después. Varones: no engendrar durante el tratamiento y hasta 6 meses después (3 meses según FDA); ofrecer conservación de semen por riesgo de infertilidad permanente.

Lactancia

Se desconoce si pasa a la leche; la ficha europea contraindica la lactancia durante el tratamiento (FDA: no amamantar hasta 1 semana después de la última dosis).

Sobredosis

Mielosupresión grave, náuseas y vómitos, alteraciones del ECG (prolongación del QT, taquicardia sinusal, cambios del ST-T, bloqueo de rama) e isquemia miocárdica. Soporte: G-CSF, transfusiones de hemoderivados irradiados, antibióticos ante fiebre, monitorización electrocardiográfica y de potasio. La hemodiálisis no es útil (alta unión a proteínas). Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).