Monografía farmacológica Medvox

Ciclofosfamida

Biodisponibilidad oral >75 %. Semivida de 4–7,5 h (hasta 10 h en insuficiencia renal). Eliminación urinaria como metabolitos (85–90 %); la hemodiálisis extrae 30–60 % de la dosis. Nadir de leucocitos entre los días 7 y 14, recuperación hacia el día 20. Potencial emetógeno: alto con ≥1500 mg/m² IV o combinada con antraciclina (AC), moderado con

Antineoplásico e inmunosupresorL01AA01Receta retenida

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Oxazafosforina: N,N-bis(2-cloroetil)tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-amina 2-óxido, monohidrato. C7H15Cl2N2O2P·H2O, 279,1 g/mol. Profármaco inactivo hasta su activación hepática.
Nombres comerciales: Endoxan polvo para solución inyectable 1 g (ISP F-2473/24) · Endoxan polvo para solución inyectable 500 mg (ISP F-2472/24) y 200 mg (ISP F-14352/24) · Endoxan grageas 50 mg (ISP F-14350/24)
Presentaciones: Polvo (o liofilizado) para solución inyectable 200 mg, 500 mg y 1 g, vía IV; Grageas o comprimidos de 50 mg y cápsulas de 50 mg, vía oral

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Profármaco que el CYP2B6 (y en menor grado CYP2C19 y CYP3A4) hidroxila en el hígado a 4-hidroxiciclofosfamida/aldofosfamida; esta se descompone en mostaza fosforamida, que forma enlaces cruzados entre las hebras del ADN y causa muerte celular independiente del ciclo, y en acroleína, responsable de la cistitis hemorrágica. En dosis bajas tiene efecto inmunosupresor sobre linfocitos B y T.

Indicaciones

Linfomas no Hodgkin (CHOP, R-CHOP), linfoma de Hodgkin (BEACOPP), leucemia linfática crónica y leucemia linfoblástica aguda
Cáncer de mama adyuvante y metastásico (AC, EC, TC, CMF), cáncer de ovario y sarcomas
Tumores sólidos pediátricos: sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma (esquemas VAC/VDC, protocolos PINDA)
Acondicionamiento para trasplante de progenitores hematopoyéticos y profilaxis de enfermedad injerto contra huésped (ciclofosfamida postrasplante)
Enfermedades autoinmunes graves: nefritis lúpica, vasculitis asociadas a ANCA, síndrome nefrótico corticorresistente o corticodependiente

Dosis terapéuticas

Adultos: Según protocolo. MONOTERAPIA (ficha técnica): continua 3–6 mg/kg/día (120–240 mg/m²/día); intermitente 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) cada 2–5 días; dosis altas 20–40 mg/kg (800–1600 mg/m²) cada 21–28 días. COMBINACIONES: R-CHOP 750 mg/m² IV día 1 cada 21 días; AC 600 mg/m² IV + doxorrubicina 60 mg/m² cada 21 días (o cada 14 días con G-CSF); TC 600 mg/m² + docetaxel 75 mg/m² cada 21 días; CMF 600 mg/m² IV días 1 y 8 cada 28 días. NEFRITIS LÚPICA: 500 mg IV cada 2 semanas por 6 dosis (Euro-Lupus) o 0,5–1 g/m² IV mensual por 6 meses. TRASPLANTE: 60 mg/kg/día por 2 días; postrasplante 50 mg/kg días +3 y +4.
Niños y adolescentes: Según protocolos PINDA o internacionales por m² (p. ej., 1200–2200 mg/m² por ciclo en sarcomas con mesna). Síndrome nefrótico: 2 mg/kg/día oral por 8–12 semanas (dosis acumulada <168 mg/kg para limitar la toxicidad gonadal).
Lactantes: En menores de 1 año o <10 kg muchos protocolos dosifican por kg (dosis por m² ÷ 30) por la mayor toxicidad; solo en centros oncológicos pediátricos.
Adulto mayor: Mayor mielotoxicidad y cardiotoxicidad; seleccionar dosis con prudencia según función renal, hepática y cardíaca, y considerar profilaxis con G-CSF en esquemas como R-CHOP en mayores de 65 años.
Ajustes renal/hepático: Renal: ClCr <10 mL/min, reducir 50 % (ficha técnica española); dializable, administrar tras la hemodiálisis. Hepática: bilirrubina 3,1–5 mg/dL, reducir 25 %; la insuficiencia hepática grave puede disminuir la activación. Mielosupresión: leucocitos 2500–4000/µL o plaquetas 50 000–100 000/µL, 50 % de la dosis; por debajo, posponer hasta recuperar.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ciclofosfamida o a sus metabolitos
Infección activa no controlada
Depresión medular grave (sobre todo tras quimio o radioterapia previa)
Cistitis, obstrucción del flujo urinario o urotoxicidad aguda previa por citostáticos o radioterapia
Embarazo y lactancia

Precauciones y monitorización

Cistitis hemorrágica (acroleína), también semanas después: hidratación, vaciamiento vesical frecuente y mesna en dosis altas
Cardiotoxicidad (miopericarditis hemorrágica) con dosis altas, sobre todo >150 mg/kg o >1,5 g/m²/día, y con antraciclinas o radioterapia mediastínica
Hiponatremia por SIADH con dosis altas; neumonitis y fibrosis pulmonar
Enfermedad venooclusiva hepática en acondicionamiento con busulfano o irradiación corporal total
Segundas neoplasias (leucemia mieloide, síndrome mielodisplásico, cáncer de vejiga) dependientes de la dosis acumulada
Infertilidad por toxicidad gonadal; porfiria aguda (efecto porfirinógeno)

Interacciones graves

Busulfano: dado menos de 24 h antes reduce el aclaramiento de ciclofosfamida y aumenta la enfermedad venooclusiva y la mucositis
Pentostatina en dosis altas: cardiotoxicidad fatal descrita; no combinar
Antraciclinas, trastuzumab y radioterapia mediastínica: cardiotoxicidad aditiva
Inductores del CYP2B6/3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital): más metabolitos activos y tóxicos
Succinilcolina: la ciclofosfamida inhibe la pseudocolinesterasa y prolonga la apnea
Vacunas de microorganismos vivos: contraindicadas durante la inmunosupresión

Reacciones adversas graves

Cistitis hemorrágica grave
Miocarditis hemorrágica, insuficiencia cardíaca aguda (dosis altas)
Infecciones graves y sepsis; reactivación de hepatitis B
Neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar
Enfermedad venooclusiva hepática
Leucemia secundaria y cáncer de vejiga
Hiponatremia grave por SIADH

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Contraindicada en el embarazo según ficha técnica; solo en cáncer gestacional desde el segundo trimestre por decisión de un comité oncológico. Anticoncepción eficaz en mujeres hasta 12 meses y en hombres hasta 6 meses después del tratamiento; ofrecer preservación de fertilidad (riesgo de falla ovárica y azoospermia).

Lactancia

Se excreta en la leche; se han descrito neutropenia y trombocitopenia en lactantes. Suspender la lactancia durante el tratamiento.

Sobredosis

Mielosupresión profunda (nadir a 1–2 semanas), cistitis hemorrágica, miocarditis hemorrágica e insuficiencia cardíaca, enfermedad venooclusiva hepática, estomatitis e hiponatremia. Hemodiálisis precoz (ciclofosfamida y metabolitos son dializables), mesna e hiperhidratación para prevenir la urotoxicidad, G-CSF y transfusiones, antibióticos ante neutropenia febril, monitorización cardíaca y del sodio. Consultar a CITUC.