Monografía farmacológica Medvox

Codeína fosfato + paracetamol

La respuesta a la codeína depende del genotipo del CYP2D6: los metabolizadores lentos (alrededor del 7 % de los europeos) casi no obtienen analgesia, y los ultrarrápidos (1–10 % según la población, hasta 30 % en algunas del norte de África y Medio Oriente) producen morfina en exceso, con riesgo de depresión respiratoria mortal; esto motivó las restricciones en niños y en lactancia de la FDA (2017) y la EMA. El paracetamol es hepatotóxico en sobredosis por acumulación de NAPQI; en esta presentación, 60 mg de codeína por comprimido obligan a limitar el número diario de comprimidos por el componente opioide antes que por el paracetamol. Analgesia en 30–60 minutos, duración de 4–6 horas.

Analgésico opioide en asociaciónN02AJ06Receta retenida

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Codeína (3-metilmorfina) fosfato, C18H21NO3·H3PO4; paracetamol (N-acetil-para-aminofenol), C8H9NO2, 151,2 g/mol.
Nombres comerciales: Codeipar 500/60, 12 comprimidos (paracetamol 500 mg + codeína 60 mg; ISP F-11233/16)
Presentaciones: Comprimidos de paracetamol 500 mg + codeína 60 mg (Codeipar, envase de 12); No se verificaron en Chile otras concentraciones (500/30 mg) de la asociación

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

La codeína es un agonista opioide débil y, sobre todo, un profármaco: alrededor del 5–10 % se convierte en morfina por el CYP2D6, que es la responsable de la mayor parte de la analgesia. El paracetamol actúa a nivel central (inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central y vías serotoninérgicas descendentes). La asociación tiene efecto analgésico aditivo en dolor agudo moderado.

Indicaciones

Dolor agudo moderado que no se alivia con paracetamol, ibuprofeno u otro AINE solos
Dolor posoperatorio y odontológico en adultos, por pocos días

Dosis terapéuticas

Adultos: Codeipar 500/60: 1 comprimido cada 6 horas según dolor, sin superar 4 comprimidos al día (240 mg de codeína y 2 g de paracetamol), que es el máximo de codeína aceptado por la EMA; la ficha estadounidense permite hasta 360 mg/día de codeína. Si se agrega paracetamol solo, la suma total no debe superar 4 g/día (3 g/día en adultos mayores, alcoholismo, desnutrición o peso menor de 50 kg). Duración en dolor agudo: idealmente 3 días o menos; replantear si persiste. No se revisó el folleto chileno de Codeipar.
Niños y adolescentes: Contraindicado en menores de 12 años (FDA y EMA). Contraindicado en menores de 18 años para el dolor tras amigdalectomía o adenoidectomía. Evitar entre 12 y 18 años con obesidad, apnea obstructiva del sueño o enfermedad respiratoria grave. La concentración de 60 mg de codeína por comprimido no es adecuada para adolescentes de bajo peso.
Lactantes: Contraindicado.
Adulto mayor: Intervalo mínimo de 8 horas entre dosis y dosis máxima reducida (ficha española). Mayor riesgo de sedación, delirium, caídas, estreñimiento y retención urinaria; los criterios de Beers desaconsejan asociarlo con benzodiazepinas o gabapentinoides.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia renal grave: intervalo mínimo de 8 horas y reducir la dosis diaria a la mitad (acumulación de metabolitos de morfina). Insuficiencia hepática leve a moderada: máximo 2 g/día de paracetamol con intervalo de 8 horas; grave: contraindicado. Alcoholismo crónico: máximo 2 g/día de paracetamol.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Menores de 12 años
Menores de 18 años tras amigdalectomía o adenoidectomía
Lactancia
Metabolizadores ultrarrápidos conocidos del CYP2D6
Depresión respiratoria, asma aguda o grave, EPOC descompensada
Íleo paralítico u obstrucción gastrointestinal
Insuficiencia hepática grave
Hipersensibilidad a codeína, otros opioides o paracetamol

Precauciones y monitorización

Riesgo de adicción, abuso y uso indebido aun en dosis terapéuticas; evaluar el riesgo antes de prescribir
Depresión respiratoria, mayor al inicio, con aumento de dosis y en apnea del sueño
Asociación con benzodiazepinas u otros depresores: sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte (advertencia de recuadro de la FDA)
Hepatotoxicidad del paracetamol con dosis superiores a 4 g/día, alcoholismo, desnutrición o hepatopatía
Reacciones cutáneas graves por paracetamol (Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda)
No suspender bruscamente tras uso prolongado: síndrome de abstinencia
Puede enmascarar la evolución de un traumatismo craneano o un abdomen agudo
Somnolencia: no conducir

Interacciones graves

Benzodiazepinas, gabapentinoides, otros opioides, antipsicóticos sedantes y alcohol: depresión respiratoria y del sistema nervioso central aditiva, potencialmente mortal
Inhibidores del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina, terbinafina): menor conversión a morfina y pérdida de analgesia; al suspender el inhibidor puede aumentar la toxicidad
Inhibidores del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazol, ritonavir): desvían el metabolismo hacia la vía CYP2D6 y aumentan la exposición a morfina; los inductores (rifampicina, carbamazepina) reducen el efecto y pueden causar abstinencia
Inhibidores de la MAO: riesgo de síndrome serotoninérgico o toxicidad opioide; evitar dentro de 14 días
Agonistas-antagonistas o agonistas parciales (buprenorfina, nalbufina) y naltrexona: reducen la analgesia y pueden precipitar abstinencia
Warfarina con paracetamol regular sobre 2 g/día por varios días: aumento del INR
Inductores enzimáticos e isoniazida: más formación de NAPQI y riesgo hepatotóxico del paracetamol
Anticolinérgicos: suma de estreñimiento grave, íleo y retención urinaria

Reacciones adversas graves

Depresión respiratoria y apnea, sobre todo en metabolizadores ultrarrápidos
Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática aguda por paracetamol
Anafilaxia y broncoespasmo
Reacciones cutáneas graves
Dependencia y síndrome de abstinencia
Íleo y retención urinaria

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

En la embarazada, el paracetamol solo es el analgésico de elección; si se requiere un opioide, usarlo en la menor dosis y por el menor tiempo, con vigilancia del recién nacido.

Lactancia

Contraindicado por la EMA y desaconsejado por la FDA: en madres metabolizadoras ultrarrápidas la morfina en la leche ha causado sedación grave y muerte del lactante. El paracetamol solo es compatible.

Sobredosis

Componente opioide: miosis, somnolencia, coma, bradipnea, hipoxemia, hipotensión. Paracetamol: asintomático o con náuseas las primeras 24 horas; luego dolor en hipocondrio derecho, alza de transaminasas a las 24–72 horas, insuficiencia hepática a las 72–96 horas. Vía aérea y ventilación. Carbón activado si la ingesta es menor de 1–2 horas y la vía aérea está protegida. Paracetamolemia a las 4 horas (o al ingreso si es tardío) y nomograma de Rumack-Matthew; N-acetilcisteína IV si la concentración supera la línea de tratamiento, si la hora es desconocida o si hay alza de transaminasas. Esquema clásico: 150 mg/kg en 1 hora, 50 mg/kg en 4 horas y 100 mg/kg en 16 horas. Naloxona ante depresión respiratoria: 0,04–0,4 mg IV, repetir cada 2–3 minutos hasta 2 mg o más, con infusión si recurre. Consultar a CITUC.