Monografía farmacológica Medvox

Crizotinib

Biodisponibilidad oral de 43 %; los alimentos grasos reducen un 14 % la exposición (sin relevancia clínica). Unión a proteínas de 91 %. Metabolismo por CYP3A4/5; es inhibidor moderado de CYP3A4 dependiente del tiempo. Semivida de 42 h; estado estacionario en 15 días. Eliminación fecal (63 %) y renal (22 %).

AntineoplásicosL01ED01Receta retenida

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo
(R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina. C21H22Cl2FN5O, 450,3 g/mol.
Nombres comerciales
Xalkori cápsulas 200 mg (ISP F-19897/23) y 250 mg (ISP F-19896/23)
Presentaciones
Cápsulas duras de 200 mg; Cápsulas duras de 250 mg; Granulado en cápsulas para abrir de 20, 50 y 150 mg (pediatría; según disponibilidad)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Inhibidor competitivo de ATP de las tirosina quinasas ALK (y sus proteínas de fusión, como EML4-ALK), ROS1 y MET (c-Met/HGFR). Bloquea la proliferación y supervivencia de las células tumorales dependientes de esos reordenamientos. Penetra poco en el SNC, por lo que las recaídas cerebrales son frecuentes.

Indicaciones

  • Cáncer de pulmón no microcítico avanzado con reordenamiento de ALK, en primera línea o tras tratamiento previo
  • Cáncer de pulmón no microcítico avanzado con reordenamiento de ROS1
  • Linfoma anaplásico de células grandes sistémico ALK positivo recaído o refractario (≥1 año de edad)
  • Tumor miofibroblástico inflamatorio ALK positivo irresecable, recaído o refractario (≥1 año de edad)

Dosis terapéuticas

Adultos
Solo con reordenamiento de ALK o ROS1 confirmado por prueba validada. 250 mg oral cada 12 h, de forma continua, con o sin alimentos, hasta progresión o toxicidad inaceptable. Reducciones: primera a 200 mg cada 12 h; segunda a 250 mg una vez al día; si no se tolera, suspender. Dosis olvidada: tomarla salvo que falten <6 h para la siguiente.
Niños y adolescentes
Linfoma anaplásico o tumor miofibroblástico ALK positivo: 280 mg/m² cada 12 h (cápsulas si la superficie es ≥1,34 m²; granulado si es 0,38–1,33 m²).
Lactantes
No establecido en menores de 1 año.
Adulto mayor
Sin ajuste de dosis; vigilar bradicardia y edema.
Ajustes renal/hepático
Insuficiencia renal grave (ClCr <30 mL/min) sin diálisis: 250 mg una vez al día; puede subirse a 200 mg cada 12 h tras 4 semanas. Insuficiencia hepática moderada: 200 mg cada 12 h; grave: 250 mg una vez al día. Transaminasas grado 3–4 con bilirrubina grado ≤1: suspender hasta grado ≤1 y reanudar a 250 mg/día; transaminasas grado 2–4 con bilirrubina grado 2–4 sin colestasis: suspender definitivamente.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al crizotinib o a sus excipientes

Precauciones y monitorización

  • Hepatotoxicidad de inhibidores de tirosina quinasa, a veces fatal
  • Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis (unos 3 %)
  • Prolongación del QT y bradicardia sintomática
  • Trastornos visuales (más del 60 %), con pérdida visual grave rara
  • Insuficiencia cardíaca
  • Quistes renales complejos y deterioro de la función renal
  • Perforación gastrointestinal; neutropenia y linfopenia

Interacciones graves

  • Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina, voriconazol): aumentan la exposición; evitar
  • Inductores potentes o moderados de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, rifabutina, hierba de San Juan): reducen la eficacia; evitar
  • Sustratos de CYP3A4 de margen estrecho (ciclosporina, tacrolimus, fentanilo, quinidina, pimozida): crizotinib aumenta sus niveles
  • Bradicardizantes (betabloqueadores, verapamilo, diltiazem, digoxina, clonidina): bradicardia sintomática
  • Fármacos que prolongan el QT: riesgo aditivo

Reacciones adversas graves

  • Hepatotoxicidad grave e insuficiencia hepática
  • Neumonitis
  • Prolongación del QT y bradicardia sintomática
  • Pérdida visual grave (neuropatía óptica)
  • Insuficiencia cardíaca
  • Perforación gastrointestinal

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Anticoncepción adecuada durante el tratamiento y hasta 90 días después; puede reducir la eficacia de anticonceptivos orales. Asesorar sobre preservación de fertilidad.

Lactancia

No amamantar durante el tratamiento (la ficha estadounidense indica 45 días después de la última dosis).

Sobredosis

Esperable: náuseas, vómitos, trastornos visuales, bradicardia, prolongación del QT y hepatotoxicidad. Tratamiento de soporte con ECG continuo y pruebas hepáticas seriadas. Consultar a CITUC.

Fuentes farmacológicas y regulatorias