Monografía farmacológica Medvox

Dabrafenib + trametinib

Dabrafenib: biodisponibilidad oral aprox. 95 % en ayunas (los alimentos la reducen); unión a proteínas 99,7 %; metabolismo por CYP2C8 y CYP3A4 a hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib (activos); induce CYP3A4, CYP2C9 y su propio metabolismo; semivida aprox. 8 h. Trametinib: biodisponibilidad 72 %, metabolismo por desacetilación (carboxilesterasas), sustrato de P-gp; semivida aprox. 4–5 días; estado estacionario a los 15 días. Eliminación de ambos principalmente fecal. En melanoma metastásico BRAF V600 (COMBI-d, COMBI-v) mejoró la sobrevida global frente a monoterapia con inhibidor de BRAF (mediana aprox. 25–26 meses frente a 18 meses); en adyuvancia del melanoma estadio III (COMBI-AD) redujo la recaída y la muerte.

AntineoplásicoL01EC02 (dabrafenib) + L01EE01 (trametinib)Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Dabrafenib: N-{3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-terc-butil-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida, como mesilato; C23H20F3N5O2S2, 519,6 g/mol. Trametinib: derivado piridopirimidina, como solvato de dimetilsulfóxido; C26H23FIN5O4, 615,4 g/mol.
Nombres comerciales: TAFINLAR cápsulas (dabrafenib 50 mg y 75 mg) · MEKINIST comprimidos recubiertos (trametinib 2 mg; ficha chilena menciona también 4 mg u 8 mg), envase de 30
Presentaciones: Dabrafenib: cápsulas duras de 50 mg y 75 mg; Trametinib: comprimidos recubiertos de 0,5 mg y 2 mg (envase de 30); la ficha FarmacoChile describe concentraciones distintas que deben verificarse en el envase; En otros mercados: dabrafenib comprimidos dispersables de 10 mg y trametinib polvo para solución oral (0,05 mg/mL) para uso pediátrico

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Dabrafenib inhibe de forma competitiva con ATP la cinasa BRAF con mutación activadora V600 (E, K, D), bloqueando la vía MAPK (RAS–RAF–MEK–ERK) constitutivamente activa en el tumor. Trametinib es un inhibidor alostérico reversible de MEK1 y MEK2, situado más abajo en la misma vía. La combinación produce un bloqueo vertical más profundo y duradero, retrasa la resistencia por reactivación de MAPK y reduce la activación paradójica de la vía en células con BRAF nativo, responsable de los carcinomas escamosos cutáneos y queratoacantomas observados con dabrafenib solo. Requiere confirmar la mutación BRAF V600 con prueba validada: en tumores con BRAF nativo los inhibidores de BRAF pueden estimular el crecimiento.

Indicaciones

Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 (adultos; en EE. UU. y Europa también adolescentes desde 12 años para trametinib/dabrafenib)
Adyuvancia del melanoma estadio III con mutación BRAF V600 tras resección completa, durante 12 meses
Cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600E
Cáncer anaplásico de tiroides localmente avanzado o metastásico BRAF V600E sin alternativas locorregionales (FDA) y cáncer diferenciado de tiroides BRAF V600E refractario a yodo con progresión (ficha europea)
Tumores sólidos no resecables o metastásicos con BRAF V600E progresados sin alternativas, en adultos y niños desde 1 año (aprobación agnóstica de FDA, excepto cáncer colorrectal)
Glioma de bajo grado pediátrico con BRAF V600E que requiere tratamiento sistémico, desde 1 año (FDA; formulaciones pediátricas)

Dosis terapéuticas

Adultos: Dabrafenib 150 mg dos veces al día (cada 12 h) + trametinib 2 mg una vez al día (junto con la dosis de la mañana o de la tarde de dabrafenib), en ayunas: al menos 1 h antes o 2 h después de comer. Metastásico: hasta progresión o toxicidad inaceptable. Adyuvante: 12 meses. Dosis omitida: dabrafenib solo si faltan más de 6 h para la siguiente; trametinib si faltan más de 12 h. Si vomita, no repetir. Reducción de dabrafenib: 150 → 100 → 75 → 50 mg dos veces al día (no bajar de 50 mg). Reducción de trametinib: 2 → 1,5 → 1 mg/día (no bajar de 1 mg). Si se suspende trametinib, puede continuar dabrafenib; si se suspende dabrafenib, no continuar trametinib en monoterapia salvo decisión del especialista.
Niños y adolescentes: Adolescentes de 12 años o más con melanoma (ficha europea), según peso: 26–37 kg, dabrafenib 75 mg cada 12 h + trametinib 1 mg/día; 38–50 kg, 100 mg cada 12 h + 1,5 mg/día; 51 kg o más, dosis de adulto. Desde 1 año (FDA; glioma de bajo grado y tumores sólidos BRAF V600E): dabrafenib comprimidos dispersables y trametinib solución oral según tabla de peso del fabricante (aprox. 2,25–2,625 mg/kg/dosis de dabrafenib cada 12 h y 0,025–0,032 mg/kg/día de trametinib), en centro de oncología pediátrica.
Lactantes: Desde 1 año solo con formulaciones pediátricas en oncología pediátrica (FDA); sin datos en menores de 1 año.
Adulto mayor: Sin ajuste inicial; los mayores de 65 años requieren con más frecuencia reducciones y presentan más edema periférico, anorexia y caídas. Vigilar FEVI, presión arterial y función renal.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia hepática: leve, sin ajuste; moderada o grave, usar con precaución (eliminación hepática y biliar). Insuficiencia renal: leve o moderada, sin ajuste; grave (creatinina mayor de 1,5 veces el límite superior), sin datos, usar con precaución; vigilar creatinina por nefritis granulomatosa. Toxicidad general (no fiebre): grado 1–2 tolerable, continuar; grado 2 intolerable o grado 3, interrumpir hasta grado 0–1 y reanudar con un nivel menos; grado 4, suspender o interrumpir y reanudar con un nivel menos. Fiebre de 38 °C o más: interrumpir ambos fármacos, antipiréticos y descartar infección; reanudar a la misma dosis tras 24 h sin síntomas (o con un nivel menos si es recurrente o complicada con hipotensión, deshidratación o insuficiencia renal). FEVI: caída asintomática mayor de 10 puntos bajo el límite normal, interrumpir trametinib y reanudar con un nivel menos si se recupera; grado 3–4 o sin recuperación en 4 semanas, suspender trametinib. Oclusión venosa retiniana: suspender trametinib. Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano grado 2–3: interrumpir trametinib hasta 3 semanas. Uveítis que no responde a tratamiento local: interrumpir dabrafenib. Embolia pulmonar o neumonitis: suspender trametinib.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a dabrafenib, trametinib o excipientes
Tumores sin mutación BRAF V600 confirmada (BRAF nativo): riesgo de estimulación tumoral
Embarazo y lactancia

Precauciones y monitorización

Pirexia, a veces con escalofríos intensos, hipotensión, deshidratación e insuficiencia renal
Disminución de la FEVI e insuficiencia cardíaca; miocarditis
Hemorragias, incluidas intracraneales y digestivas, sobre todo con anticoagulantes o antiagregantes
Toxicidad ocular: uveítis, desprendimiento seroso del epitelio pigmentario retiniano y oclusión venosa retiniana
Nuevas neoplasias cutáneas (carcinoma escamoso, queratoacantoma, nuevo melanoma primario) y no cutáneas con mutación RAS
Neumonitis y tromboembolismo venoso
Hipertensión arterial
Colitis y perforación gastrointestinal
Hiperglucemia en diabéticos
Pancreatitis y nefritis granulomatosa
Reacciones cutáneas graves (Stevens-Johnson, DRESS), rabdomiólisis, sarcoidosis, linfohistiocitosis hemofagocítica y síndrome de lisis tumoral

Interacciones graves

Anticonceptivos hormonales: dabrafenib (inductor de CYP3A4) reduce su eficacia; usar método no hormonal o de barrera
Warfarina: dabrafenib reduce su exposición 33–37 %; controlar INR al iniciar y al suspender; además hay riesgo hemorrágico con trametinib
Inhibidores potentes de CYP2C8 o CYP3A4 (gemfibrozilo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir): aumentan la exposición a dabrafenib (hasta 71 %); evitar o usar con precaución
Inductores potentes (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan): reducen dabrafenib; evitar
Sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6 y UGT de margen estrecho (midazolam, dexametasona, tacrolimus, ciclosporina, antirretrovirales, algunos antiepilépticos, digoxina): pérdida de efecto por inducción
Inhibidores potentes de P-gp (verapamilo, ciclosporina, quinidina): pueden aumentar trametinib
Antiagregantes y anticoagulantes: mayor riesgo de hemorragia

Reacciones adversas graves

Pirexia complicada con hipotensión e insuficiencia renal aguda
Disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca
Hemorragia grave (intracraneal, digestiva)
Oclusión venosa retiniana y desprendimiento de retina seroso
Embolia pulmonar y trombosis venosa profunda
Neumonitis
Perforación intestinal y colitis
Carcinoma escamoso cutáneo y nuevos tumores primarios
Stevens-Johnson y DRESS

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Anticoncepción eficaz no hormonal o de barrera adicional (dabrafenib reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales) durante el tratamiento y 16 semanas tras la última dosis de trametinib (2 semanas tras dabrafenib en monoterapia). Dabrafenib puede alterar la espermatogénesis en forma irreversible: ofrecer criopreservación de semen.

Lactancia

Se desconoce el paso a la leche; no amamantar durante el tratamiento (FDA: hasta 2 semanas tras dabrafenib y 4 meses tras trametinib).

Sobredosis

Previsiblemente fiebre, náuseas, exantema, hipotensión, toxicidad cardíaca y ocular. Suspender, soporte e hidratación; monitorización cardíaca y de electrolitos. Carbón activado si la ingesta es reciente. No son dializables de forma útil (alta unión a proteínas). Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).