Monografía farmacológica Medvox

Dacarbazina

Distribución rápida, unión a proteínas aprox. 5 %; escaso paso al SNC (a diferencia de su análogo oral temozolomida). Semivida inicial de 20 min y terminal de 0,5–3,5 h. Metabolismo hepático a MTIC y AIC (5-aminoimidazol-4-carboxamida); 20–50 % se excreta sin cambios por secreción tubular renal. Muy emetógena (riesgo alto según MASCC/ESMO y NCCN, a cualquier dosis). Mielosupresión con nadir a las 2–4 semanas. Pilar de ABVD en linfoma de Hodgkin; en melanoma metastásico fue el estándar hasta la llegada de la inmunoterapia y los inhibidores BRAF/MEK, con respuestas de solo 10–20 % y sin beneficio en sobrevida.

AntineoplásicoL01AX04Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: 5-(3,3-dimetil-1-triazenil)imidazol-4-carboxamida (DTIC); C6H10N6O, 182,2 g/mol. Polvo liofilizado con ácido cítrico y manitol; fotosensible (se degrada a productos que causan dolor venoso).
Nombres comerciales: DACARBAZINA frasco-ampolla liofilizado IV (dacarbazina 100 mg y 200 mg)
Presentaciones: Frasco-ampolla con liofilizado de 100 mg y de 200 mg para uso IV; En otros mercados: viales de 500 mg y 1000 mg para perfusión

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Profármaco inactivo que se activa en el hígado por N-desmetilación (CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1) a MTIC (monometil-triazenoimidazol-carboxamida), que libera el ion metildiazonio. Este metila el ADN, principalmente en la posición O6 y N7 de la guanina; los aductos O6-metilguanina provocan apareamientos erróneos, roturas de cadena y apoptosis. La enzima reparadora MGMT confiere resistencia. Actividad no específica de fase del ciclo celular.

Indicaciones

Linfoma de Hodgkin, como parte de ABVD (y AVD tras PET-2 negativa, o A-AVD con brentuximab vedotina)
Melanoma maligno metastásico (hoy de segunda línea o posterior, tras inmunoterapia e inhibidores BRAF/MEK)
Sarcoma de partes blandas avanzado del adulto (esquemas MAID, ADIC), excepto mesotelioma y sarcoma de Kaposi
Neuroblastoma, feocromocitoma y paraganglioma maligno (esquema CVD, uso según guía)

Dosis terapéuticas

Adultos: Dosificación por superficie corporal; solo por oncólogo o hematólogo. Linfoma de Hodgkin (ABVD): 375 mg/m² IV días 1 y 15 cada 28 días, con doxorrubicina 25 mg/m², bleomicina 10 unidades/m² y vinblastina 6 mg/m²; 2–6 ciclos según estadio y PET. A-AVD (ECHELON-1): 375 mg/m² días 1 y 15 cada 28 días con brentuximab vedotina 1,2 mg/kg. Melanoma metastásico: 200–250 mg/m²/día IV días 1–5 cada 3 semanas, o 850–1000 mg/m² IV día 1 cada 3 semanas. Sarcoma de partes blandas (ADIC): 250 mg/m²/día días 1–5 cada 3 semanas con doxorrubicina. Administración: hasta 200 mg/m² en inyección IV lenta (1–2 min); dosis mayores en perfusión de 15–30 min en 250–500 mL de NaCl 0,9 % o glucosa 5 %, protegida de la luz.
Niños y adolescentes: Seguridad y eficacia no establecidas en ficha para menores de 15 años; en la práctica se usa en protocolos pediátricos de Hodgkin (ABVD, COPDAC en EuroNet-PHL con 250 mg/m² días 1–3) y neuroblastoma, según PINDA o protocolos cooperativos.
Lactantes: Solo en protocolos oncológicos pediátricos de centros especializados; no hay pautas de ficha.
Adulto mayor: Sin ajuste específico en ficha; experiencia limitada. En mayores de 60 años con Hodgkin se prefieren esquemas adaptados (p. ej., omitir bleomicina) y vigilar mielosupresión, función renal y hepática.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia renal o hepática leve a moderada: en general no requiere reducción (ficha europea); contraindicada en enfermedad hepática o renal grave. En insuficiencia renal y hepática combinada la eliminación se prolonga: considerar reducción empírica y vigilancia estrecha. Algunas guías (BC Cancer, Cancer Care Ontario) sugieren 75 % de la dosis con depuración de 30–60 mL/min y 70 % con menos de 30 mL/min si se decide usar. Toxicidad hematológica: no iniciar ciclo con neutrófilos menores de 1,0 × 10⁹/L o plaquetas menores de 100 × 10⁹/L (en ABVD la práctica habitual permite administrar a dosis plena con neutropenia sin fiebre, con G-CSF según criterio, porque retrasar o reducir disminuye la eficacia). Suspender definitivamente ante enfermedad venooclusiva hepática confirmada.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a dacarbazina o a los excipientes
Leucopenia o trombocitopenia previas al ciclo (salvo decisión de protocolo en ABVD)
Enfermedad hepática o renal grave
Embarazo y lactancia
Uso concomitante con fotemustina y vacunas vivas atenuadas (incluida fiebre amarilla)

Precauciones y monitorización

Enfermedad venooclusiva hepática y necrosis hepática, potencialmente mortales (generalmente en el segundo ciclo): pruebas hepáticas antes de cada ciclo y suspensión definitiva si se confirma
Mielosupresión acumulativa con nadir tardío (2–4 semanas)
Fotosensibilidad: evitar exposición solar y proteger la solución de la luz
Reacciones anafilácticas, raras
Carcinógena y teratógena en animales; riesgo de segunda neoplasia
Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento y al menos 3 meses después
Evitar alcohol y fármacos hepatotóxicos

Interacciones graves

Fotemustina: toxicidad pulmonar aguda grave (síndrome de dificultad respiratoria); no usar en forma simultánea
Fenitoína: dacarbazina reduce su absorción digestiva y favorece convulsiones; evitar o controlar niveles
Inductores de CYP1A2 (tabaco, rifampicina, carbamazepina): pueden aumentar la activación a MTIC y la toxicidad (efecto teórico, ficha: considerar fármacos metabolizados por las mismas enzimas)
Inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacino): podrían reducir la activación y la eficacia (teórico)
Ciclosporina y tacrolimus: inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación
Otros mielotóxicos y radioterapia: mielosupresión aditiva
Anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol): variación del INR; controlar con mayor frecuencia
Metoxipsoraleno: fotosensibilidad aumentada
Vacunas vivas: riesgo de enfermedad vacunal generalizada

Reacciones adversas graves

Enfermedad venooclusiva hepática (síndrome de Budd-Chiari) con necrosis hepática
Pancitopenia y agranulocitosis con infecciones graves
Anafilaxia
Convulsiones, confusión, letargo y parestesia facial, raras
Insuficiencia renal, rara
Leucemia y otras neoplasias secundarias

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Anticoncepción eficaz en mujeres durante el tratamiento y 6 meses después; en varones durante el tratamiento y 3 meses después. Ofrecer preservación de fertilidad antes de iniciar.

Lactancia

Ficha europea: contraindicada. Suspender la lactancia durante el tratamiento por el riesgo de mielosupresión y carcinogénesis en el lactante.

Sobredosis

Mielosupresión grave tardía (hasta aplasia medular) a las 2–4 semanas, vómitos intensos, hepatotoxicidad. Soporte: antiemético, G-CSF, transfusiones, antibióticos ante neutropenia febril; vigilancia hematológica y hepática prolongada (al menos 4 semanas). Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).