Monografía farmacológica Medvox

Donepecilo + memantina

Donepecilo: absorción oral completa, Tmax 3–4 horas, unión a proteínas del 96 %, metabolismo por CYP2D6 y CYP3A4, semivida de unas 70 horas (estado estable en 2–3 semanas). Memantina: biodisponibilidad cercana al 100 %, Tmax 3–8 horas, unión a proteínas del 45 %, escaso metabolismo hepático, eliminación renal mayoritariamente sin cambios (secreción tubular dependiente del pH urinario), semivida de 60–80 horas. Ambas permiten una toma diaria. La combinación fija simplifica la administración y mejora la adherencia, pero solo debe usarse una vez estabilizadas las dosis de cada componente.

AntidemenciaN06DA52Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Donepecilo clorhidrato ((RS)-2-[(1-bencilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona; base C24H29NO3, 379,5 g/mol) + memantina clorhidrato (3,5-dimetiladamantan-1-amina; base C12H21N, 179,3 g/mol). Donepecilo es un derivado piperidínico.
Nombres comerciales: MEMANVITAE PLUS 10/10 comprimidos recubiertos (donepecilo clorhidrato 10 mg + memantina clorhidrato 10 mg), envase de 30 · MEMANVITAE PLUS 10/20 comprimidos recubiertos (donepecilo clorhidrato 10 mg + memantina clorhidrato 20 mg), envase de 30
Presentaciones: Comprimidos recubiertos 10/10 mg y 10/20 mg (donepecilo clorhidrato/memantina clorhidrato), envases de 30 (Chile); En EE. UU. existe Namzaric en cápsulas de liberación prolongada 7/10, 14/10, 21/10 y 28/10 mg (memantina/donepecilo), con otra base de dosificación de memantina

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Donepecilo inhibe de forma reversible y selectiva la acetilcolinesterasa central, aumentando la acetilcolina sináptica en la corteza y el hipocampo. Memantina es un antagonista no competitivo, de afinidad moderada y dependiente del voltaje, del receptor NMDA de glutamato: bloquea la excitotoxicidad por activación tónica patológica sin impedir la transmisión fisiológica. Los mecanismos son complementarios; la combinación ofrece un beneficio pequeño adicional en cognición, funcionalidad y conducta en demencia moderada a grave respecto de un inhibidor de colinesterasa solo, sin modificar el curso de la enfermedad.

Indicaciones

Tratamiento de sustitución en enfermedad de Alzheimer moderada a grave en pacientes controlados con donepecilo y memantina por separado en las mismas dosis
Demencia de Alzheimer moderada a grave en pacientes estabilizados con donepecilo 10 mg/día (indicación FDA de la formulación de liberación prolongada)

Dosis terapéuticas

Adultos: Un comprimido una vez al día, de preferencia en la noche (si hay insomnio o sueños vívidos por donepecilo, puede tomarse en la mañana), con o sin alimentos. Usar solo en pacientes ya estabilizados con donepecilo 10 mg y memantina 10 o 20 mg por separado: memantina 10 mg/día → 10/10; memantina 20 mg/día → 10/20. No iniciar con la combinación fija: la memantina se titula por separado (5 mg/día con aumentos semanales de 5 mg hasta 20 mg) y el donepecilo desde 5 mg durante 4–6 semanas. Dosis máximas: donepecilo 10 mg y memantina 20 mg al día. Reevaluar periódicamente el beneficio clínico y la tolerancia.
Niños y adolescentes: No indicado en menores de 18 años.
Lactantes: No corresponde su uso.
Adulto mayor: Grupo destinatario habitual. Sin ajuste por edad, pero estimar la depuración de creatinina antes de indicar 10/20 mg. Vigilar bradicardia, síncope, caídas, baja de peso, anorexia, incontinencia urinaria y agitación o confusión al aumentar memantina.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia renal: depuración de 50–80 mL/min, sin ajuste; 30–49 mL/min, memantina 10 mg/día (puede subirse a 20 mg si se tolera bien al menos 7 días), por lo que se prefiere 10/10; menor de 30 mL/min, memantina máximo 10 mg/día: usar solo 10/10. Insuficiencia hepática leve a moderada: sin ajuste; grave: no recomendada (sin datos para memantina y experiencia limitada con donepecilo). Alcalinización urinaria (dieta vegetariana estricta, antiácidos en dosis altas, bicarbonato, acidosis tubular renal, infección urinaria por Proteus) reduce la eliminación de memantina y puede requerir reducir la dosis.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a donepecilo, a derivados de la piperidina, a memantina o a los excipientes

Precauciones y monitorización

Efecto vagotónico: bradicardia, bloqueo sinoauricular o auriculoventricular y síncope, sobre todo con enfermedad del nodo sinusal o betabloqueadores
Prolongación del QT y torsades de pointes descritas con donepecilo: ECG en pacientes con factores de riesgo
Úlcera péptica y hemorragia digestiva: precaución con antecedente de úlcera o uso de AINE
Convulsiones: ambos componentes pueden bajar el umbral convulsivo
Obstrucción del tracto urinario de salida
Asma o EPOC por efecto colinérgico
Alcalinización urinaria: aumenta los niveles de memantina
Síndrome neuroléptico maligno y rabdomiólisis descritos con donepecilo, raros
Infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca descompensada o hipertensión no controlada: experiencia limitada con memantina

Interacciones graves

Succinilcolina: prolongación del bloqueo neuromuscular por inhibición de la colinesterasa
Betabloqueadores, digoxina, verapamilo, diltiazem, amiodarona e ivabradina: bradicardia y bloqueo AV aditivos
Fármacos que prolongan el QT (citalopram, escitalopram, haloperidol, macrólidos, fluoroquinolonas, antiarrítmicos IA y III): riesgo de torsades
Otros antagonistas NMDA (amantadina, ketamina, dextrometorfano): riesgo de psicosis farmacotóxica; evitar
Alcalinizantes urinarios (bicarbonato de sodio, acetazolamida, topiramato): menor eliminación de memantina con aumento marcado de sus niveles
Anticolinérgicos (oxibutinina, tolterodina, biperideno, tricíclicos, antihistamínicos de primera generación): antagonismo farmacológico y empeoramiento cognitivo
AINE y anticoagulantes: mayor riesgo de hemorragia digestiva
Inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6 (ketoconazol, claritromicina, fluoxetina, paroxetina, quinidina): aumentan el donepecilo; inductores (rifampicina, carbamazepina, fenitoína) lo reducen
Cationes de secreción tubular (cimetidina, ranitidina, metformina, quinina, nicotina): posible aumento de niveles de memantina
Warfarina: casos aislados de alteración del INR con memantina; controlar

Reacciones adversas graves

Bradicardia sintomática, bloqueo AV y síncope con caídas
Prolongación del QT y torsades de pointes
Hemorragia digestiva
Convulsiones
Psicosis
Síndrome neuroléptico maligno y rabdomiólisis, muy raros
Pancreatitis y hepatitis, raras

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Indicación prácticamente ausente en edad fértil; la ficha chilena recomienda evitarla en el embarazo.

Lactancia

Sin datos en leche humana para ninguno de los componentes; la ficha chilena recomienda evitarla en la lactancia.

Sobredosis

Crisis colinérgica por donepecilo: náuseas, vómitos, sialorrea, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, debilidad muscular progresiva que puede comprometer la musculatura respiratoria, convulsiones. Memantina: agitación, inquietud, somnolencia, mareo, alucinaciones, marcha inestable, estupor y pérdida de conciencia. Soporte vital, monitorización cardíaca y de la ventilación. Carbón activado si la ingesta es reciente. Para la crisis colinérgica, atropina EV 1–2 mg, titulada según respuesta (secreciones y frecuencia cardíaca). La acidificación urinaria acelera la eliminación de memantina, pero rara vez se usa. Convulsiones: benzodiazepinas. Hemodiálisis de utilidad desconocida. CITUC: +56 2 2635 3800.