Monografía farmacológica Medvox

Fluorouracilo (5-FU)

Semivida plasmática de 8–20 min; catabolismo hepático y tisular por la DPD (codificada por el gen DPYD) a dihidrofluorouracilo y α-fluoro-β-alanina, esta última implicada en neurotoxicidad y cardiotoxicidad. La deficiencia de DPD (parcial en 3–9 % y completa en 0,01–0,5 % de caucásicos) causa toxicidad grave o mortal. El bolo es más mielotóxico y la infusión continua produce más mucositis y síndrome mano-pie. Potencial emetógeno bajo.

AntineoplásicoL01BC02Receta retenida

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: 5-fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; C4H3FN2O2, 130,1 g/mol. Análogo fluorado del uracilo; las soluciones son alcalinas (pH ≈9) e incompatibles en la misma bolsa con folinato de calcio, oxaliplatino y epirrubicina.
Nombres comerciales: Fluorouracilo solución inyectable 500 mg/10 mL, 1000 mg/20 mL, 2500 mg/50 mL y 5000 mg/100 mL (ISP F-20380/23, F-23168/21, F-23173/21, F-23091/21) · Fluorouracilo solución inyectable 1000 mg/20 mL (ISP F-28141/24) y 500 mg/10 mL (ISP F-27588/23) · Fluorouracilo solución concentrada para perfusión 1000 mg/20 mL (ISP F-22776/26) y 5000 mg/100 mL (ISP F-24548/24) · Fluorouracilo solución inyectable 500 mg/10 mL (ISP F-27847/23)
Presentaciones: Solución inyectable 50 mg/mL: 500 mg/10 mL, 1000 mg/20 mL, 2500 mg/50 mL y 5000 mg/100 mL, vía IV; Ungüento o crema tópica al 5 % (queratosis actínica y carcinoma basocelular superficial; uso dermatológico distinto)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Profármaco que se convierte intracelularmente en FdUMP, que forma un complejo ternario covalente con la timidilato sintasa y el 5,10-metilentetrahidrofolato (estabilizado por el folinato), bloqueando la síntesis de timidina y de ADN; además FUTP se incorpora al ARN y FdUTP al ADN. El 80–85 % se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

Indicaciones

Cáncer colorrectal adyuvante y metastásico (FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI, de Gramont), también con radioterapia en recto
Cáncer gástrico, de esófago y de la unión esofagogástrica (FLOT, ECF/ECX, cisplatino-fluorouracilo con radioterapia)
Cáncer de páncreas (FOLFIRINOX, NALIRIFOX) y de vías biliares
Cáncer de cabeza y cuello (cisplatino-fluorouracilo, TPF) y de canal anal (con mitomicina y radioterapia)
Cáncer de mama avanzado (FAC, CMF) y otros tumores sólidos

Dosis terapéuticas

Adultos: Colorrectal y páncreas (ficha FDA): 400 mg/m² en bolo IV día 1 seguido de 2400 mg/m² (hasta 3000 mg/m²) en infusión continua de 46 h cada 14 días, con folinato 400 mg/m² (FOLFOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX); esquema en bolo con folinato: 500 mg/m² semanal por 6 semanas en ciclos de 8 semanas. Mama: 500–600 mg/m² IV días 1 y 8 cada 28 días (CMF). Gástrico: 200–1000 mg/m²/día en infusión continua según esquema (p. ej., 750–1000 mg/m²/día por 4–5 días con cisplatino). Recto con radioterapia: 225 mg/m²/día en infusión continua durante la radioterapia.
Niños y adolescentes: Sin indicación pediátrica establecida; uso excepcional en protocolos (hepatoblastoma, carcinoma nasofaríngeo).
Lactantes: No indicado.
Adulto mayor: Mayor toxicidad gastrointestinal y mielosupresión en mayores, sobre todo con folinato en bolo; considerar dosis inicial reducida y evaluar función renal (afecta la interpretación del uracilo plasmático).
Ajustes renal/hepático: DPD: estudiar antes de iniciar (genotipo DPYD c.1905+1G>A [*2A], c.1679T>G [*13], c.2846A>T, c.1236G>A/HapB3, y/o uracilo plasmático: 16–150 ng/mL indica déficit parcial y ≥150 ng/mL, completo). Déficit completo: contraindicado. Déficit parcial: dosis inicial reducida (habitualmente 50 %) y titulación según tolerancia. Reducir dosis en caquexia, cirugía mayor en los 30 días previos, mielosupresión o insuficiencia hepática o renal; contraindicado en insuficiencia hepática grave. Suspender ante angina, arritmia o encefalopatía hiperamonémica.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Deficiencia completa conocida de DPD (variantes DPYD homocigotas o heterocigotas compuestas)
Tratamiento con brivudina, sorivudina o análogos en las 4 semanas previas (inhiben irreversiblemente la DPD)
Depresión medular grave tras radioterapia o quimioterapia; infecciones graves (herpes zóster, varicela)
Insuficiencia hepática grave; pacientes gravemente debilitados
Hipersensibilidad al fluorouracilo; lactancia

Precauciones y monitorización

Déficit de DPD: genotipo DPYD y/o uracilo plasmático antes de iniciar (las variantes europeas son raras en poblaciones africanas y asiáticas)
Cardiotoxicidad: vasoespasmo coronario, angina, infarto, arritmias y miocardiopatía, más con infusión continua
Diarrea, mucositis y mielosupresión graves, potenciadas por folinato; no iniciar ciclo con diarrea o estomatitis activas
Encefalopatía hiperamonémica y síndrome cerebeloso agudo
Síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) y fotosensibilidad
Aumento del INR con warfarina

Interacciones graves

Brivudina y sorivudina: inhibición irreversible de la DPD con toxicidad mortal; contraindicado dentro de 4 semanas
Folinato de calcio: potencia la eficacia y la toxicidad (diarrea, mucositis); reducir la dosis de 5-FU ante toxicidad
Warfarina y otros cumarínicos: aumento marcado del INR y hemorragias; controlar INR frecuentemente
Fenitoína: aumento de niveles y toxicidad por inhibición del CYP2C9
Metronidazol y cimetidina: reducen el aclaramiento del 5-FU
Vacunas de microorganismos vivos: contraindicadas

Reacciones adversas graves

Toxicidad mortal por déficit de DPD (mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad graves)
Isquemia miocárdica, infarto, arritmias, muerte súbita
Enterocolitis grave y deshidratación
Encefalopatía hiperamonémica, síndrome cerebeloso, leucoencefalopatía
Sepsis neutropénica, hemorragia digestiva

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 3 meses después en mujeres y hombres (ficha FDA).

Lactancia

Contraindicado durante la lactancia según ficha técnica europea; suspender mientras dure el tratamiento.

Sobredosis

Náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, úlcera y hemorragia digestiva, mielosupresión profunda (trombocitopenia, agranulocitosis), neurotoxicidad y cardiotoxicidad; puede ser mortal. Suspender el fármaco, soporte intensivo (hidratación, G-CSF, antibióticos, transfusiones) y monitorización hematológica al menos 4 semanas. Consultar a CITUC.