Monografía farmacológica Medvox

Folinato de calcio (leucovorina)

Biodisponibilidad oral de 15 mg cercana a 90 %, saturable sobre 25–50 mg (por eso las dosis altas se dan IV). Se convierte en el hígado y la mucosa intestinal en 5-metiltetrahidrofolato, el metabolito activo circulante. Semivida terminal de los folatos reducidos de unas 6 h; eliminación renal (80–90 %). La dosis y duración del rescate se guían por la concentración plasmática de metotrexato, no por una pauta fija. El levofolinato (isómero activo) se dosifica a la mitad de la dosis del racémico.

Agente desintoxicante en tratamientos antineoplásicosV03AF03Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Sal cálcica del ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico (ácido folínico, factor citrovorum), mezcla racémica de los isómeros d y l; solo el isómero l (levofolinato) es activo. C20H21CaN7O7, 511,5 g/mol (anhidro). 1 mg de folinato de calcio aporta unos 0,004 mEq de calcio.
Nombres comerciales: Leucovorina 100 mg/10 mL solución inyectable IM (ISP F-22953/21)
Presentaciones: Solución inyectable 50 mg/5 mL y 100 mg/10 mL (10 mg/mL), vía IM o IV; Liofilizado para solución inyectable 350 mg, vía IV; Comprimidos de 15 mg (según disponibilidad; uso en rescate oral de dosis bajas)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Es un folato ya reducido que ingresa a la vía de los folatos sin necesitar la dihidrofolato reductasa (DHFR). Por eso 'rescata' a las células normales del bloqueo de la DHFR producido por metotrexato, trimetoprima o pirimetamina y restablece la síntesis de timidilato y purinas; en dosis excesivas o administrado demasiado pronto también protege a las células tumorales. Con fluorouracilo aporta 5,10-metilentetrahidrofolato, que estabiliza el complejo ternario FdUMP–timidilato sintasa y potencia la inhibición de esta enzima (efecto citotóxico y tóxico mayor).

Indicaciones

Rescate tras metotrexato en dosis altas (osteosarcoma, leucemia linfoblástica aguda, linfomas) para reducir la toxicidad medular, mucosa y renal
Tratamiento de la sobredosis de metotrexato o de su eliminación retardada (insuficiencia renal, tercer espacio, interacciones)
Combinación con fluorouracilo en cáncer colorrectal y otros tumores digestivos (esquemas FOLFOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX, de Gramont, Mayo)
Toxicidad hematológica por otros antagonistas del folato (trimetoprima, pirimetamina, trimetrexato)
Anemia megaloblástica por déficit de folato cuando no es posible la vía oral con ácido fólico (no corrige el déficit de vitamina B12)

Dosis terapéuticas

Adultos: RESCATE DE METOTREXATO EN DOSIS ALTAS (ficha FDA, metotrexato 12 g/m² en 4 h): 15 mg IV, IM u oral cada 6 h por 10 dosis (60 h), iniciando 24 h después del comienzo de la infusión de metotrexato. ELIMINACIÓN TARDÍA RETARDADA: mantener 15 mg cada 6 h hasta metotrexato <0,05 µmol/L. ELIMINACIÓN PRECOZ RETARDADA O LESIÓN RENAL AGUDA (metotrexato ≥50 µmol/L a las 24 h, ≥5 µmol/L a las 48 h, o creatinina que se duplica a las 24 h): 150 mg IV cada 3 h hasta metotrexato <1 µmol/L y luego 15 mg IV cada 3 h hasta <0,05 µmol/L. SOBREDOSIS O ELIMINACIÓN ALTERADA: 10 mg/m² IV, IM u oral cada 6 h hasta metotrexato <0,01 µmol/L; si la creatinina sube 50 % o los niveles persisten altos, 100 mg/m² IV cada 3 h. Iniciar lo antes posible (la eficacia disminuye a medida que se retrasa). CON FLUOROURACILO: 200 mg/m² IV seguido de fluorouracilo 370 mg/m², o 20 mg/m² IV seguido de fluorouracilo 425 mg/m², ambos diarios por 5 días cada 4 semanas; en FOLFOX/FOLFIRI, 400 mg/m² (o levofolinato 200 mg/m²) en 2 h el día 1 cada 2 semanas. TOXICIDAD POR TRIMETOPRIMA: 3–10 mg/día; por pirimetamina: 5–50 mg/día. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: hasta 1 mg/día IM o IV.
Niños y adolescentes: Rescate de metotrexato según protocolo (PINDA en Chile), habitualmente 15 mg/m² cada 6 h desde las 24–42 h del inicio del metotrexato, ajustando por niveles plasmáticos con el mismo esquema escalonado que en adultos. Con fluorouracilo, mismas dosis por m². Rescate de pirimetamina en toxoplasmosis congénita: 5–10 mg tres veces por semana.
Lactantes: Toxoplasmosis congénita tratada con pirimetamina-sulfadiazina: 5–10 mg oral o IM tres veces por semana durante todo el tratamiento. Rescate de metotrexato según protocolo oncológico y niveles.
Adulto mayor: Sin ajuste propio. En mayores con fluorouracilo-leucovorina la toxicidad gastrointestinal (diarrea, mucositis) es más grave y puede ser fatal: vigilar hidratación y reducir dosis del citotóxico.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia renal: no se reduce el folinato; al contrario, la insuficiencia renal retrasa la eliminación del metotrexato y obliga a aumentar dosis y prolongar el rescate según niveles. Insuficiencia hepática: sin ajuste. Ascitis, derrame pleural u otros terceros espacios prolongan la exposición al metotrexato: prolongar el rescate.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas por déficit de vitamina B12 (puede corregir la anemia y dejar progresar el daño neurológico)
Administración intratecal
Hipersensibilidad conocida al folinato de calcio o a sus excipientes

Precauciones y monitorización

El retraso en iniciar el rescate reduce su eficacia: no esperar resultados para la primera dosis si hay sobredosis de metotrexato
Con fluorouracilo aumenta la toxicidad (diarrea, mucositis, mielosupresión), con muertes descritas en ancianos: no iniciar un ciclo si hay diarrea o mucositis
Dosis excesivas de folinato pueden anular el efecto antitumoral del metotrexato y del intratecal
Epilepsia: dosis altas pueden reducir niveles de fenobarbital, fenitoína o primidona y aumentar las crisis
En neumonía por Pneumocystis tratada con cotrimoxazol en VIH se asoció a más fracasos terapéuticos y mortalidad
Vigilar calcemia si se usan dosis muy altas y repetidas en pacientes con hipercalcemia

Interacciones graves

Fluorouracilo y capecitabina: el folinato estabiliza la unión del metabolito FdUMP a la timidilato sintasa y potencia tanto la eficacia como la toxicidad; puede ser necesario reducir la dosis del fluoropirimidínico
Metotrexato (también intratecal) y otros antifolatos antitumorales: dosis altas o precoces de folinato antagonizan su efecto citotóxico
Fenobarbital, fenitoína y primidona: los folatos aumentan su metabolismo hepático y bajan sus niveles; riesgo de crisis, vigilar niveles
Cotrimoxazol en neumonía por Pneumocystis en VIH: el folinato redujo la eficacia y se asoció a más mortalidad; evitar la combinación en esa indicación
Glucarpidasa: degrada también el folinato; separar 2 h

Reacciones adversas graves

Reacciones alérgicas y anafilaxia (raras)
Convulsiones o síncope (raros, en general en pacientes con epilepsia)
Enterocolitis grave y deshidratación con fluorouracilo-leucovorina, potencialmente fatal
Muerte por administración intratecal accidental

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Imprescindible como rescate cuando una embarazada recibe pirimetamina o sufre sobredosis de metotrexato; la precaución se refiere al fármaco con que se asocia.

Lactancia

Probablemente pasa a la leche como un folato más, sin riesgo esperado; la lactancia se suspende por el metotrexato o fluorouracilo concomitante, no por el folinato.

Sobredosis

El principal riesgo de una sobredosis es anular el efecto del metotrexato u otro antifolato. Con fluorouracilo, la sobredosis relativa aumenta la diarrea, mucositis y mielosupresión. Infusión demasiado rápida: efectos del calcio (bradicardia, hipotensión). Ajustar las dosis siguientes a los niveles del antifolato y a la indicación; soporte de la toxicidad por fluorouracilo (hidratación, antidiarreicos, G-CSF si corresponde). Consultar a CITUC.