Monografía farmacológica Medvox

Ibrutinib

Absorción rápida (tmáx 1–2 h); los alimentos duplican la exposición. Unión a proteínas 97 %. Metabolismo extenso por CYP3A4 (en menor medida CYP2D6) a un metabolito dihidrodiol activo; semivida de 4–6 h, pero la inhibición de BTK persiste 24 h por la unión irreversible. Eliminación fecal aprox. 80 %, renal menos de 10 %. Ketoconazol aumenta el área bajo la curva 24 veces y rifampicina la reduce 90 %. En LLC de alto riesgo (del(17p), TP53 mutado, IGHV no mutado) los inhibidores de BTK superan a la inmunoquimioterapia; los de segunda generación (acalabrutinib, zanubrutinib) tienen menos fibrilación auricular e hipertensión y son preferidos en muchas guías (ESMO 2024, NCCN).

AntineoplásicoL01EL01Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona; C25H24N6O2, 440,5 g/mol. Grupo acrilamida que forma un enlace covalente con la cisteína 481 de BTK.
Nombres comerciales: IMBRUVICA cápsulas (ibrutinib 140 mg), envases de 90 y 120
Presentaciones: Cápsulas duras de 140 mg, envases de 90 y 120 cápsulas; En otros mercados: comprimidos recubiertos de 140, 280, 420 y 560 mg y suspensión oral (70 mg/mL)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Se une de forma covalente e irreversible a la cisteína 481 del sitio activo de BTK, enzima clave de la señalización del receptor de células B (BCR) y de los receptores de quimiocinas (CXCR4, CXCR5). Bloquea la proliferación y supervivencia de las células B malignas y su adhesión y migración a los nichos ganglionares y medulares, lo que produce una redistribución linfocitaria transitoria (linfocitosis) al inicio. Inhibe además otras cinasas (TEC, ITK, EGFR, CSK), lo que explica la fibrilación auricular, el sangrado (alteración de la agregación plaquetaria mediada por GPVI) y el exantema. La mutación C481S confiere resistencia.

Indicaciones

Leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma linfocítico de células pequeñas: no tratada, en monoterapia o con rituximab, obinutuzumab o venetoclax (tratamiento de duración fija, 15 ciclos)
LLC previamente tratada: monoterapia o con bendamustina y rituximab
Linfoma de células del manto: recaída o refractario (monoterapia); no tratado en candidatos a trasplante, con R-CHOP/R-DHAP y mantención (TRIANGLE, ficha europea)
Macroglobulinemia de Waldenström: monoterapia o con rituximab
Enfermedad de injerto contra huésped crónica tras fracaso de una o más líneas sistémicas (FDA, adultos y niños desde 1 año)

Dosis terapéuticas

Adultos: Oral, una vez al día, a la misma hora, con un vaso de agua; tragar entero. LLC y Waldenström: 420 mg/día (3 cápsulas) hasta progresión o toxicidad inaceptable; con venetoclax (duración fija): 3 ciclos de 28 días de ibrutinib solo y luego 12 ciclos de ibrutinib + venetoclax (escalada de venetoclax de 5 semanas hasta 400 mg/día). Con anti-CD20 el mismo día, tomar ibrutinib antes. Linfoma del manto: 560 mg/día (4 cápsulas); en TRIANGLE, 560 mg días 1–19 de los ciclos 1, 3 y 5 con R-CHOP y luego 24 meses de mantención. Enfermedad de injerto contra huésped crónica (FDA): 420 mg/día. Dosis omitida: tomar el mismo día; no duplicar al día siguiente.
Niños y adolescentes: Sin indicación oncológica pediátrica. Enfermedad de injerto contra huésped crónica (FDA): 1 a menos de 12 años, 240 mg/m² una vez al día (máximo 420 mg); 12 años o más, 420 mg una vez al día.
Lactantes: Sin uso oncológico; enfermedad de injerto contra huésped desde 1 año en centros de trasplante (FDA).
Adulto mayor: Sin ajuste por edad, pero mayor incidencia de fibrilación auricular, hipertensión, sangrado, neumonía y trombocitopenia grado 3 o más: evaluación cardiovascular basal (ECG, presión arterial, ecocardiograma si hay cardiopatía) y revisión de anticoagulantes y antiagregantes. En mayores con cardiopatía considerar acalabrutinib o zanubrutinib.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia hepática: Child-Pugh A, 280 mg/día; Child-Pugh B, 140 mg/día; Child-Pugh C, no recomendado. Insuficiencia renal: sin ajuste con depuración mayor de 30 mL/min; menor de 30 mL/min solo si el beneficio supera el riesgo, con control estrecho. Inhibidores de CYP3A4: moderados (fluconazol, eritromicina, diltiazem, verapamilo, amiodarona), reducir a 280 mg; potentes (claritromicina, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir), reducir a 140 mg o suspender hasta 7 días; evitar inductores. Toxicidad: interrumpir ante toxicidad no hematológica grado 3 o más, neutropenia grado 3 o más con fiebre o infección, toxicidad hematológica grado 4, insuficiencia cardíaca grado 2 o más o arritmia grado 3; reanudar al volver a grado 1 o basal. Tras toxicidad no cardíaca: LLC/Waldenström 420 → 280 → 140 mg y suspender al cuarto episodio (manto 560 → 420 → 280 mg). Insuficiencia cardíaca grado 2: LLC 280 mg en el primer episodio, 140 mg en el segundo y suspender al tercero. Arritmia grado 3: reanudar a 280 mg (LLC) y suspender en la recurrencia. Insuficiencia cardíaca grado 3–4 o arritmia grado 4: suspender definitivamente.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ibrutinib o excipientes
Uso concomitante de hierba de San Juan (hipérico)

Precauciones y monitorización

Hemorragias graves o mortales (incluida intracraneal), con o sin trombocitopenia; evitar warfarina y suspender 3–7 días antes y después de cirugía
Fibrilación y aleteo auricular, taquiarritmias ventriculares, insuficiencia cardíaca y muerte súbita, sobre todo en edad avanzada, ECOG 2 o más y cardiopatía previa
Hipertensión arterial de novo o agravada
Infecciones graves, incluidas aspergilosis, criptococosis, neumocistosis y leucoencefalopatía multifocal progresiva
Reactivación de hepatitis B y hepatotoxicidad
Leucostasis con linfocitosis muy elevada
Síndrome de lisis tumoral
Enfermedad pulmonar intersticial
Rotura esplénica tras la suspensión
Segundas neoplasias, en particular cáncer de piel no melanoma: fotoprotección y control dermatológico
Linfohistiocitosis hemofagocítica

Interacciones graves

Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, ritonavir, cobicistat): aumentan hasta 24 veces la exposición; evitar o reducir a 140 mg o suspender temporalmente
Inhibidores moderados de CYP3A4 (fluconazol, eritromicina, diltiazem, verapamilo, amiodarona, ciprofloxacino): reducir a 280 mg
Inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, enzalutamida, hierba de San Juan): reducen 90 % la exposición; evitar
Warfarina y antagonistas de la vitamina K: sangrado mayor; evitar
Antiagregantes, anticoagulantes orales directos, heparinas e ISRS: mayor riesgo hemorrágico
Venetoclax: ibrutinib aumenta su exposición aprox. 1,8 veces; seguir la escalada de dosis y profilaxis de lisis tumoral
Sustratos de P-gp y BCRP de margen estrecho (digoxina, metotrexato oral): separar al menos 6 h
Vacunas vivas: evitar

Reacciones adversas graves

Hemorragia mayor, incluida intracraneal y digestiva
Fibrilación auricular, arritmias ventriculares y muerte súbita
Insuficiencia cardíaca
Infecciones graves y oportunistas (aspergilosis, Pneumocystis, leucoencefalopatía multifocal progresiva)
Accidente cerebrovascular isquémico
Síndrome de lisis tumoral
Hepatotoxicidad y reactivación de hepatitis B
Enfermedad pulmonar intersticial

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Anticoncepción muy eficaz en mujeres durante el tratamiento y hasta 3 meses después (ficha europea); los varones deben evitar engendrar durante el tratamiento y 1 mes después (FDA).

Lactancia

Se desconoce si pasa a la leche; suspender la lactancia durante el tratamiento (ficha europea) y hasta 1 semana después de la última dosis (FDA).

Sobredosis

Hepatotoxicidad, sangrado, arritmias, diarrea. Suspender, soporte, control de pruebas hepáticas, hemograma y ECG; carbón activado si la ingesta es reciente. Ante sangrado grave: transfusión de plaquetas (incluso con recuento normal, por disfunción plaquetaria) y, si hay anticoagulante, su reversor. Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).