Monografía farmacológica Medvox

Lapatinib

Absorción oral incompleta y variable (tmáx aprox. 4 h); los alimentos aumentan la exposición 3–4 veces, por lo que se toma en ayunas. Unión a proteínas mayor de 99 %. Metabolismo por CYP3A4/5 (menor por CYP2C19 y CYP2C8); inhibe CYP3A4, CYP2C8, P-gp y BCRP. Semivida efectiva aprox. 24 h; estado estacionario en 6–7 días. Eliminación fecal. Los antiácidos que elevan el pH gástrico reducen su solubilidad. Hoy su lugar es limitado: en enfermedad HER2 positiva metastásica fue desplazado por trastuzumab-pertuzumab, trastuzumab deruxtecán y tucatinib; se reserva para líneas avanzadas o cuando las alternativas no están disponibles.

AntineoplásicoL01EH01Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]furan-2-il]quinazolin-4-amina, como ditosilato monohidrato; C29H26ClFN4O4S, 581,1 g/mol (base).
Nombres comerciales: TYKERB comprimidos recubiertos (lapatinib 250 mg), envase de 70
Presentaciones: Comprimidos recubiertos de 250 mg (como ditosilato monohidrato), envase de 70 comprimidos

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Pequeña molécula que compite con el ATP en el dominio intracelular de tirosina cinasa de HER2 y EGFR, bloqueando su autofosforilación y la señalización por las vías MAPK/ERK y PI3K/AKT, con detención del ciclo y apoptosis. Al actuar en el dominio intracelular conserva actividad frente a la forma truncada p95HER2 (resistente a trastuzumab) y, por su pequeño tamaño, atraviesa en parte la barrera hematoencefálica. Sinérgico con trastuzumab (doble bloqueo de HER2).

Indicaciones

Cáncer de mama HER2 positivo avanzado o metastásico con progresión tras antraciclinas, taxanos y trastuzumab: con capecitabina
Cáncer de mama HER2 positivo metastásico con receptores hormonales negativos y progresión a trastuzumab más quimioterapia: con trastuzumab (sin quimioterapia)
Cáncer de mama HER2 positivo y con receptores hormonales positivos metastásico en posmenopáusicas en quienes la quimioterapia no es adecuada: con inhibidor de aromatasa (letrozol)

Dosis terapéuticas

Adultos: Oral, una vez al día, en una sola toma (no dividir), al menos 1 h antes o 1 h después de comer, siempre de la misma forma. Con capecitabina: 1250 mg/día (5 comprimidos) continuo, con capecitabina 2000 mg/m²/día en dos tomas con alimentos los días 1–14 cada 21 días. Con trastuzumab: 1000 mg/día (4 comprimidos), con trastuzumab 4 mg/kg IV de carga y 2 mg/kg semanal (o 8 mg/kg y luego 6 mg/kg cada 3 semanas). Con letrozol: 1500 mg/día (6 comprimidos) con letrozol 2,5 mg/día. Dosis omitida: no reponer. Reducción tras toxicidad (FDA): de 1250 a 1000 mg/día y de 1500 a 1250 mg/día.
Niños y adolescentes: No establecido en menores de 18 años.
Lactantes: No corresponde su uso.
Adulto mayor: Sin ajuste por edad; mayor riesgo de deshidratación por diarrea, alteraciones electrolíticas y prolongación del QT: educación sobre loperamida e hidratación, control de potasio y magnesio.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia hepática: leve o moderada, usar con precaución (exposición +56 % en moderada); grave (Child-Pugh C), la ficha FDA sugiere reducir a 750 mg/día con capecitabina o 1000 mg/día con letrozol. Suspender definitivamente ante hepatotoxicidad grave (ALT mayor de 3 veces con bilirrubina mayor de 2 veces el límite superior) y no reintroducir. Insuficiencia renal: sin ajuste en leve a moderada; precaución en grave. Inhibidores potentes de CYP3A4: evitar; si son imprescindibles, reducir a 500 mg/día (FDA) y volver a la dosis previa una semana después de retirarlos. Inductores potentes (carbamazepina, rifampicina): evitar; la FDA permite titular gradualmente hasta 4500 mg/día (con capecitabina) o 5500 mg/día (con letrozol) según tolerancia. Cardiotoxicidad: suspender ante caída sintomática de FEVI grado 3 o más, o FEVI bajo el límite normal; reintroducir a dosis reducida tras al menos 2 semanas si se normaliza y está asintomática. Diarrea grado 3, o grado 1–2 con complicaciones (deshidratación, fiebre, neutropenia): interrumpir y reanudar a dosis menor al volver a grado 1 o menos; grado 4, suspender definitivamente. Neumonitis grado 3 o más: suspender. Otras toxicidades grado 2 o más: interrumpir y reanudar a dosis reducida.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a lapatinib o excipientes
Embarazo y lactancia
Hepatotoxicidad grave previa por lapatinib (no reintroducir)

Precauciones y monitorización

Disminución de la FEVI e insuficiencia cardíaca, generalmente reversible
Prolongación del QT; corregir hipokalemia e hipomagnesemia; evitar en QT largo congénito
Hepatotoxicidad, a veces mortal, en general en los primeros 3 meses; mayor riesgo en portadores de HLA-DQA1*02:01 y DRB1*07:01
Diarrea grave con deshidratación e insuficiencia renal
Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis
Reacciones cutáneas graves (eritema multiforme, Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica)
Menor eficacia que los esquemas basados en trastuzumab con quimioterapia

Interacciones graves

Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, voriconazol): aumentan la exposición aprox. 3,6 veces; evitar o reducir a 500 mg/día
Inductores de CYP3A4 (carbamazepina, rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan): reducen la exposición aprox. 72 %; evitar
Inhibidores de la bomba de protones y anti-H2: reducen la solubilidad y la absorción; evitar
Fármacos que prolongan el QT (antiarrítmicos IA y III, macrólidos, quinolonas, antipsicóticos, ondansetrón): riesgo aditivo de arritmia
Sustratos de CYP3A4 o CYP2C8 de margen estrecho (midazolam, paclitaxel, repaglinida) y de P-gp (digoxina): aumento de sus niveles
Paclitaxel y docetaxel: mayor neutropenia y diarrea

Reacciones adversas graves

Hepatotoxicidad grave o mortal
Disminución de la FEVI e insuficiencia cardíaca
Prolongación del QT, arritmias ventriculares y torsades de pointes
Diarrea grave con deshidratación
Neumonitis intersticial
Reacciones cutáneas graves
Hipertensión arterial pulmonar

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Anticoncepción eficaz durante el tratamiento y al menos 5 días después de la última dosis (ficha europea); la FDA recomienda 1 semana en mujeres y 1 semana en varones con pareja fértil.

Lactancia

Se desconoce el paso a la leche; suspender la lactancia durante el tratamiento y al menos 5 días después de la última dosis.

Sobredosis

Diarrea, vómitos, exantema, inflamación de mucosas, dolor del cuero cabelludo; riesgo de arritmia sinusal y prolongación del QT. Suspender; soporte con hidratación y corrección de electrolitos, monitorización electrocardiográfica. Carbón activado si la ingesta es reciente. La hemodiálisis no es útil (unión a proteínas mayor de 99 %). Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).