Monografía farmacológica Medvox

Levodopa + carbidopa + entacapona

Levodopa: absorción en el intestino delgado proximal por transportador de aminoácidos neutros (compite con las proteínas de la dieta); Tmax de alrededor de 1 hora; semivida de 1–2 horas, que la entacapona alarga en torno a un 30–40 % y aumenta el AUC de levodopa en alrededor de 30–40 %. Entacapona: semivida de unos 30 minutos en la fase beta, metabolismo hepático por glucuronidación, eliminación principalmente biliar-fecal; colorea la orina de pardo rojizo. Respecto de levodopa/carbidopa sin entacapona, reduce el tiempo «off» en alrededor de 1 hora diaria en pacientes con deterioro de fin de dosis, pero puede aumentar las discinesias y obliga a menudo a bajar la levodopa total. El ensayo STRIDE-PD mostró que iniciar con la triple combinación no retrasa la aparición de discinesias, por lo que se reserva para fluctuaciones.

AntiparkinsonianoN04BA03Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina; C9H11NO4, 197,2 g/mol) + carbidopa (C10H14N2O4, 226,2 g/mol, como monohidrato) + entacapona ((E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietilprop-2-enamida; C14H15N3O5, 305,3 g/mol). Relación levodopa:carbidopa 4:1 en todas las concentraciones; entacapona siempre 200 mg por comprimido.
Nombres comerciales: STALEVO 100/25/200 mg comprimidos recubiertos (levodopa 100 mg + carbidopa 25 mg + entacapona 200 mg), envase de 30 · STALEVO 150/37,5/200 mg comprimidos recubiertos (levodopa 150 mg + carbidopa 37,5 mg + entacapona 200 mg), envase de 30 · STALEVO 200/50/200 mg comprimidos recubiertos (levodopa 200 mg + carbidopa 50 mg + entacapona 200 mg), envase de 30
Presentaciones: Comprimidos recubiertos 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg y 200/50/200 mg (levodopa/carbidopa/entacapona), envases de 30 (Chile); En Europa existen además 50/12,5/200, 75/18,75/200, 125/31,25/200 y 175/43,75/200 mg

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina en el estriado, reponiendo el déficit dopaminérgico. La carbidopa inhibe la dopa-descarboxilasa periférica (no cruza la barrera), lo que aumenta la levodopa disponible para el cerebro y reduce náuseas e hipotensión. La entacapona inhibe de forma reversible la catecol-O-metiltransferasa (COMT) periférica, disminuye la conversión de levodopa a 3-O-metildopa y prolonga su semivida plasmática, con niveles más estables y menos tiempo «off» de fin de dosis.

Indicaciones

Enfermedad de Parkinson en adultos con fluctuaciones motoras de fin de dosis no estabilizadas con levodopa/inhibidor de la dopa-descarboxilasa
Sustitución de levodopa/carbidopa y entacapona administradas por separado en dosis equivalentes

Dosis terapéuticas

Adultos: Un comprimido por toma, entero, sin partir ni masticar, con o sin alimentos (evitar comidas ricas en proteínas cerca de la dosis), con al menos 1 hora entre tomas. Elegir la concentración según la dosis de levodopa de cada toma. Pacientes con levodopa/carbidopa + entacapona en dosis equivalentes: cambio directo. Pacientes sin entacapona: iniciar con una concentración que entregue la misma levodopa o algo menos; en pacientes con discinesias o con más de 800 mg/día de levodopa, introducir primero entacapona por separado y reducir la levodopa un 10–30 % en los primeros días o semanas, alargando intervalos o bajando la dosis por toma. Máximo diario: 10 comprimidos de 100/25/200 o 150/37,5/200 mg y 7 comprimidos de 200/50/200 mg (2000 mg de entacapona y 1400–1500 mg de levodopa). Para la acinesia nocturna puede combinarse con levodopa de liberación prolongada.
Niños y adolescentes: No se recomienda en menores de 18 años: seguridad y eficacia no establecidas.
Lactantes: No corresponde su uso.
Adulto mayor: Sin ajuste específico por edad. Titular con cuidado por mayor riesgo de confusión, alucinaciones, hipotensión ortostática y discinesias; revisar la carga anticolinérgica y sedante concomitante.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia hepática leve a moderada: usar con precaución y reducir la dosis si es necesario (la entacapona se acumula); grave: contraindicada. Insuficiencia renal: la entacapona no requiere ajuste; precaución con levodopa/carbidopa en enfermedad renal grave, incluida la diálisis. Suspensión: nunca bruscamente; si es necesario retirar, reducir de forma gradual y reemplazar por levodopa/carbidopa ajustando la dosis.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a los excipientes
Insuficiencia hepática grave
Glaucoma de ángulo estrecho
Feocromocitoma
IMAO no selectivos (fenelzina, tranilcipromina) o asociación de IMAO-A con IMAO-B; suspenderlos al menos 2 semanas antes
Antecedente de síndrome neuroléptico maligno o de rabdomiólisis no traumática

Precauciones y monitorización

Orina, sudor y saliva de color pardo rojizo: inocuo
Diarrea persistente: puede indicar colitis microscópica; suspender y estudiar; controlar el peso
Trastornos del control de impulsos y síndrome de desregulación dopaminérgica
Somnolencia y episodios de sueño súbito: no conducir si aparecen
Hipotensión ortostática
Discinesias: suelen requerir bajar la dosis de levodopa
Alucinaciones, confusión y psicosis, sobre todo en adultos mayores
Enfermedad cardiovascular grave, arritmias, asma o EPOC graves, úlcera péptica y glaucoma de ángulo abierto controlado
Melanoma: mayor incidencia en la enfermedad de Parkinson; control dermatológico periódico
Controles periódicos hepáticos, hematológicos, cardiovasculares y renales en tratamientos prolongados
Cirugía con anestesia general: mantener hasta lo más cerca posible del procedimiento y reiniciar en cuanto haya vía oral

Interacciones graves

IMAO no selectivos (fenelzina, tranilcipromina) y linezolid: crisis hipertensiva por acumulación de catecolaminas; contraindicado
Selegilina por sobre 10 mg/día o rasagilina combinada con IMAO-A (moclobemida): pérdida de selectividad y riesgo hipertensivo
Fármacos metabolizados por la COMT (adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, isoprenalina, apomorfina, alfametildopa): la entacapona potencia sus efectos cronotrópicos y arritmógenos; usar con precaución
Antidopaminérgicos (haloperidol, risperidona, fenotiazinas, metoclopramida, levosulpirida): antagonizan el efecto y empeoran el parkinsonismo
Warfarina: la entacapona aumenta el efecto de la S-warfarina; controlar INR al iniciar
Hierro oral: forma quelatos con levodopa y entacapona; separar 2–3 horas
Antihipertensivos: hipotensión ortostática aditiva
Fenitoína y papaverina: reducen el efecto de la levodopa
Antidepresivos tricíclicos: hipertensión y discinesias ocasionales

Reacciones adversas graves

Síndrome de hiperpirexia-parkinsonismo tras retiro brusco
Rabdomiólisis
Psicosis y trastornos del control de impulsos
Colitis microscópica con diarrea crónica
Hepatitis, rara
Anemia hemolítica, leucopenia o trombocitopenia, raras
Ataques de sueño súbito
Arritmias y síncope

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

La ficha EMA indica no usar durante el embarazo salvo que el beneficio materno justifique el posible riesgo fetal.

Lactancia

La levodopa pasa a la leche y suprime la prolactina, lo que puede reducir la producción de leche; se desconoce la excreción de carbidopa y entacapona. La ficha EMA indica no amamantar durante el tratamiento.

Sobredosis

Agitación, confusión, insomnio, alucinaciones, coma; taquicardia, arritmias, hipertensión o hipotensión; discinesias intensas; vómitos; coloración oscura de orina, piel y lengua; rabdomiólisis. Hospitalización y soporte; lavado gástrico solo en ingesta grave muy reciente y carbón activado en dosis repetidas (útil para entacapona por circulación enterohepática). Monitorización electrocardiográfica continua por arritmias; antiarrítmicos según necesidad. Vigilar CK y función renal. La piridoxina no es eficaz como antídoto con carbidopa; utilidad de la diálisis desconocida. CITUC: +56 2 2635 3800.