Monografía farmacológica Medvox

Melatonina (pineal, extrapineal y mitocondrial)

Como cronobiótico la evidencia es sólida y es su uso establecido: síndrome de fase de sueño retrasada, desfase horario, trabajo por turnos, trastorno de ritmo no ajustado a 24 horas en la persona ciega, y trastornos del sueño en niños con trastorno del espectro autista o déficit atencional. En insomnio primario del adulto el efecto sobre la latencia es real pero pequeño, del orden de 7 a 12 minutos. Un punto contraintuitivo y de gran importancia práctica: para desplazar el reloj biológico la dosis baja funciona igual o mejor que la alta, y lo determinante es la hora de administración, no los miligramos; dosis altas administradas a la hora equivocada pueden desplazar el ritmo en sentido contrario al buscado. El segundo territorio, el de la melatonina como antioxidante y antiinflamatorio mitocondrial, se apoya en el trabajo del grupo de la Universidad de Granada dirigido por los profesores Darío Acuña-Castroviejo y Germaine Escames, del Instituto Internacional de la Melatonina, con más de tres décadas de investigación sobre melatonina extrapineal y mitocondrial. Sus líneas clínicas incluyen mucositis por radioterapia y quimioterapia con gel oral, sepsis con formulación inyectable en desarrollo de fase II a III, enfermedades neurodegenerativas, fibromialgia y envejecimiento. Es investigación seria y con base mecanística robusta, pero a la fecha se trata de indicaciones en desarrollo y no de práctica establecida: no debe presentarse al paciente como tratamiento probado de sepsis, cáncer o neurodegeneración. Conviene además saber que el instituto mantiene una empresa derivada, Pharmamel, que comercializa productos con melatonina, lo que constituye un interés comercial que el lector debe poder ponderar.

CronobióticoN05CH01Receta simple para Vigisom 2 mg; venta directa para suplementos

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida; C13H16N2O2. Se sintetiza desde el triptófano por la vía serotonina → N-acetilserotonina → melatonina, con la N-acetiltransferasa y la ASMT como enzimas clave. Es anfifílica, lo que le permite atravesar todas las membranas biológicas, incluidas la hematoencefálica y la mitocondrial, y alcanzar cualquier compartimento celular: una propiedad poco común entre los antioxidantes. La biodisponibilidad oral es baja y muy variable, en torno al 3 % según el Instituto Internacional de la Melatonina y entre 3 % y 15 % en la literatura, por un primer paso hepático extenso mediado por CYP1A2 que metaboliza cerca del 70 % de lo absorbido. La variabilidad interindividual de las concentraciones alcanzadas con una misma dosis puede superar las veinte veces.
Nombres comerciales: Vigisom 2 mg liberación prolongada · Circadin 2 mg liberación prolongada · Melatonina de liberación inmediata
Presentaciones: Vigisom: comprimidos de liberación prolongada 2 mg, habitualmente envase de 30; registro chileno F-17679; Circadin: comprimidos de liberación prolongada 2 mg; Suplementos de liberación inmediata 1–5 mg y gotas: no equivalentes a una tableta de liberación prolongada

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Actúan dos sistemas distintos que conviene no confundir. El primero es la melatonina pineal: se sintetiza de noche, se libera a la sangre, alcanza concentraciones nanomolares con ritmo circadiano marcado y actúa sobre los receptores de membrana MT1 y MT2 del núcleo supraquiasmático, sincronizando el reloj biológico. Es la responsable del efecto cronobiótico y basta con dosis muy pequeñas. El segundo es la melatonina extrapineal, sintetizada en la mitocondria de casi todos los tejidos —entre ellos intestino, piel, médula ósea, linfocitos y retina—, que no sigue ritmo circadiano, no se vierte a la circulación y actúa localmente donde se produce, alcanzando concentraciones intracelulares varios órdenes de magnitud superiores a las plasmáticas. Esta última funciona como antioxidante directo e indirecto, neutralizando especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno y generando una cascada de metabolitos que también son antioxidantes; protege la cadena respiratoria mitocondrial; y modula la inflamación por inhibición de NF-kB y del inflamasoma NLRP3. La distinción explica un punto que suele generar confusión clínica: las dosis que sincronizan el reloj y las que se investigan como antioxidante o antiinflamatorio pertenecen a escalas completamente diferentes.

Indicaciones

Trastorno del ritmo circadiano: fase de sueño retrasada, desfase horario, trabajo por turnos
Trastorno de ritmo no ajustado a 24 horas en la persona ciega
Insomnio de conciliación en el adulto mayor de 55 años (liberación prolongada)
Trastornos del sueño en el trastorno del espectro autista y en el déficit atencional
Trastorno de conducta del sueño REM
Profilaxis de delirium en el paciente hospitalizado, con evidencia preliminar
Mucositis, sepsis, neurodegeneración y fibromialgia: líneas de investigación con dosis altas, sin indicación establecida

Dosis terapéuticas

Adultos: Para la formulación de liberación prolongada 2 mg estudiada en insomnio primario del mayor de 55 años: 1 comprimido una vez al día, 1–2 horas antes de acostarse y después de alimento, hasta 13 semanas. Tragar entero; no partir, triturar ni masticar. Una hora fija como 19:00 solo es adecuada si coincide con el objetivo circadiano individual.
Niños y adolescentes: La presentación de 2 mg para insomnio del adulto no tiene pauta pediátrica general. Indicaciones pediátricas específicas requieren producto y especialista.
Lactantes: No recomendada.
Adulto mayor: Es la población de la indicación regulatoria de 2 mg LP; vigilar somnolencia y caídas.
Ajustes renal/hepático: No recomendada en insuficiencia hepática; precaución renal. Fluvoxamina aumenta marcadamente la exposición; tabaco puede reducirla. Evitar alcohol.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Sin información específica publicada.

Precauciones y monitorización

Sin información específica publicada.

Interacciones graves

Fluvoxamina -> inhibe potentemente CYP1A2 y puede multiplicar por más de diez la concentración de melatonina; asociación desaconsejada
Otros inhibidores de CYP1A2 (ciprofloxacino, cimetidina, estrógenos y anticonceptivos orales) -> aumentan la exposición
Tabaco -> induce CYP1A2 y reduce la exposición; el fumador puede requerir dosis mayores y perder el efecto al dejar de fumar
Benzodiazepinas, hipnóticos Z, alcohol y otros depresores -> sedación aditiva
Warfarina -> se han descrito alteraciones del INR; controlar
Antidiabéticos -> la melatonina reduce la secreción de insulina; en el diabético conviene vigilar la glicemia, sobre todo con dosis altas
Betabloqueadores -> suprimen la síntesis endógena de melatonina y son una causa frecuente y poco reconocida de insomnio farmacológico
Inmunosupresores -> antagonismo teórico por el efecto inmunomodulador de la melatonina

Reacciones adversas graves

Empeoramiento de la depresión
Convulsiones en pacientes con epilepsia (datos contradictorios)
Interacción con anticoagulantes

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Datos insuficientes; existe además preocupación teórica por su efecto sobre el eje reproductivo.

Lactancia

La melatonina endógena pasa a la leche y participa en la regulación circadiana del lactante; el aporte exógeno no está caracterizado.

Sobredosis

Somnolencia, desorientación, cefalea. Observación.