Monografía farmacológica Medvox

Metformina + glibenclamida

Glibenclamida: absorción oral buena, unión a proteínas >99 %, metabolismo hepático (CYP2C9 y CYP3A4) a metabolitos con actividad hipoglucemiante que se eliminan por riñón y bilis; acción de 12–24 h y acumulación en insuficiencia renal o hepática y en adultos mayores. Es la sulfonilurea con más riesgo de hipoglucemia grave y prolongada; Beers y la guía ADA recomiendan evitarla en el adulto mayor y preferir gliclazida o glimepirida. Metformina: sin metabolismo, eliminación renal. La combinación es barata y potente (baja la HbA1c 1–2 puntos), pero produce aumento de peso y no tiene beneficio cardiovascular ni renal.

Antidiabético oralA10BD02Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Metformina clorhidrato (C4H11N5·HCl, 165,6 g/mol; 500 mg equivalen a 390 mg de base) + glibenclamida (gliburida; C23H28ClN3O5S, 494,0 g/mol), sulfonilurea con grupo sulfonamida.
Nombres comerciales: Hipoglucin DA 500/5 comprimidos recubiertos (ISP F-14549/25)
Presentaciones: Comprimidos recubiertos de 500/5 mg (metformina clorhidrato/glibenclamida); En farmacias chilenas también se ofrece Glucovance 500/5 y 1000/5 mg (ver notas)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

La glibenclamida se une al receptor SUR1 del canal de potasio sensible a ATP de la célula beta, lo cierra, despolariza la membrana y libera insulina independientemente de la glucemia (por eso causa hipoglucemia). La metformina reduce la producción hepática de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina sin estimular su secreción.

Indicaciones

Diabetes mellitus tipo 2 en adultos no controlados con metformina o sulfonilurea en monoterapia
Reemplazo de metformina y glibenclamida administradas por separado en pacientes estables

Dosis terapéuticas

Adultos: Iniciar con 1 comprimido de 500/5 mg al día con el desayuno (o la dosis equivalente a la que recibía por separado), y ajustar cada 2 semanas en 1 comprimido según glucemia. Dosis máxima: 4 comprimidos de 500/5 mg al día (20 mg de glibenclamida y 2 g de metformina), repartidos con las comidas. Tomar siempre con alimentos; no saltarse comidas.
Niños y adolescentes: No se recomienda en menores de 18 años.
Lactantes: No corresponde su uso; un solo comprimido ingerido por un niño pequeño puede causar hipoglucemia grave y prolongada.
Adulto mayor: Evitar en mayores de 65 años (criterios de Beers): hipoglucemias graves y prolongadas, caídas y confusión. Si se usa, iniciar con media dosis de glibenclamida (la ficha francesa usa 500/2,5 mg) y controlar la función renal. La ficha de Laboratorio Chile la contraindica en mayores de 65 años en mal estado general.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia renal (ficha francesa de Glucovance): TFG 60–89 mL/min, metformina máximo 3000 mg/día; TFG 45–59, metformina máximo 2000 mg/día y glibenclamida máximo 10,5 mg/día; TFG 30–44, metformina máximo 1000 mg/día, glibenclamida máximo 10,5 mg/día y no iniciar; TFG <30, contraindicada. La ficha chilena de Hipoglucin DA es más estricta y la contraindica con depuración menor de 60 mL/min. Con TFG <60 conviene cambiar a una sulfonilurea de menor riesgo o a otro grupo. Insuficiencia hepática: contraindicada.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Diabetes tipo 1, cetoacidosis, precoma o coma diabético
Acidosis metabólica aguda o acidosis láctica
TFG menor de 30 mL/min (la ficha chilena de Hipoglucin DA: depuración menor de 60 mL/min)
Insuficiencia hepática
Insuficiencia cardíaca o respiratoria descompensada, infarto reciente, shock, infección grave, deshidratación
Uso concomitante de miconazol (oral o gel bucal)
Hipersensibilidad a metformina, glibenclamida, otras sulfonilureas o sulfonamidas
Embarazo, intoxicación alcohólica aguda

Precauciones y monitorización

Hipoglucemia grave y prolongada, sobre todo en adultos mayores, insuficiencia renal o hepática, desnutrición, ayuno, alcohol o ejercicio intenso
Acidosis láctica por metformina en deterioro renal, hipoxia o deshidratación
Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: riesgo de hemólisis con sulfonilureas
Aumento de peso
Déficit de vitamina B12 con uso prolongado
Los betabloqueadores enmascaran los síntomas adrenérgicos de la hipoglucemia

Interacciones graves

Miconazol (oral o gel bucal): contraindicado; inhibe el metabolismo de la glibenclamida y causa hipoglucemia grave
Fluconazol, claritromicina y otros inhibidores de CYP2C9/CYP3A4: aumentan niveles de glibenclamida e hipoglucemia
Bosentán: con glibenclamida aumenta el riesgo de hepatotoxicidad y se reducen los niveles de ambos; combinación contraindicada
Medios de contraste yodados: suspender por riesgo de acidosis láctica
Alcohol: hipoglucemia, acidosis láctica y, raramente, reacción tipo disulfiram
Fluoroquinolonas: disglucemias graves (hipoglucemia sobre todo)
Betabloqueadores: enmascaran la hipoglucemia y retrasan su recuperación
Inhibidores de OCT2/MATE (cimetidina, dolutegravir, trimetoprim): aumentan los niveles de metformina
Rifampicina: reduce los niveles de glibenclamida y su efecto
Secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colesevelam): reducen la absorción de glibenclamida; tomarla al menos 4 h antes

Reacciones adversas graves

Hipoglucemia grave y prolongada, con coma o convulsiones
Acidosis láctica
Hepatitis colestásica e ictericia
Anemia hemolítica (déficit de G6PD), agranulocitosis y trombocitopenia
Reacciones cutáneas graves y fotosensibilidad

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

La ficha de Laboratorio Chile la contraindica en el embarazo. La insulina es el tratamiento de elección; la metformina sola se usa en casos seleccionados de diabetes gestacional.

Lactancia

Metformina y glibenclamida pasan a la leche en cantidades muy bajas y se consideran aceptables por separado; vigilar hipoglucemia en el lactante (somnolencia, mala succión). Las fichas de Glucovance e Hipoglucin DA la contraindican.

Sobredosis

Hipoglucemia profunda y recurrente que comienza en las primeras 8 h (hasta 16–24 h) y puede durar días: sudoración, temblor, confusión, convulsiones, coma. Con dosis altas de metformina, acidosis láctica. Glucosa: adultos 50 mL de glucosa al 50 % EV (niños 2 mL/kg de glucosa al 10 %), repetir según necesidad y luego infusión continua. Octreotida ante hipoglucemia documentada que recurre: adultos 50–100 mcg SC o EV cada 6–8 h; niños 1–1,5 mcg/kg. Observar al menos 8 h (12 h en adultos con formas de liberación modificada y 18 h en niños asintomáticos) y 24 h tras suspender la glucosa si hubo hipoglucemia. Carbón activado si llega precozmente. Acidosis láctica por metformina: hemodiálisis. La glibenclamida no se dializa (alta unión a proteínas). Consultar a CITUC.