Monografía farmacológica Medvox

Metotrexato

Biodisponibilidad oral alta con dosis de hasta 15 mg (cerca de 70 %), pero saturable y variable sobre esa dosis: con 15–25 mg semanales la vía subcutánea da más exposición y mejor tolerancia digestiva. Unión a proteínas cercana al 50 %. Se elimina sobre todo sin cambios por el riñón (filtración y secreción tubular), por lo que la insuficiencia renal y los fármacos que compiten por la secreción tubular aumentan la toxicidad. Se acumula en tercer espacio (ascitis, derrame pleural). El efecto clínico en artritis reumatoide aparece en 4–8 semanas y es máximo a los 4–6 meses. Es el FARME ancla de la artritis reumatoide (EULAR y ACR) y base de la mayoría de las combinaciones con biológicos.

Inmunomodulador / antineoplásicoL01BA01 (como inmunosupresor también L04AX03)Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Ácido N-[4-[[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico; C20H22N8O5, 454,4 g/mol. Análogo estructural del ácido fólico. Medicamento peligroso (NIOSH 2024, lista 1).
Nombres comerciales: Metotrexato solución inyectable 50 mg/2 mL (ISP F-19444/22; IM, EV, intratecal) · Metotrexato solución inyectable 500 mg/20 mL (ISP F-19445/22; uso oncológico) · Metotrexato solución inyectable 50 mg/2 mL (ISP F-23268/21)
Presentaciones: Comprimidos de 2,5 mg (envases de 50 y 100); Jeringas prellenadas subcutáneas de 10, 15, 20 y 25 mg (Metoject, 10 mg/0,2 mL a 25 mg/0,5 mL; envases de 1 y 4); Solución inyectable 50 mg/2 mL (IM, EV, intratecal) y 500 mg/20 mL (EV, oncología)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa y, como poliglutamato intracelular, la timidilato sintetasa y la AICAR transformilasa. En dosis oncológicas bloquea la síntesis de purinas y timidilato y detiene la fase S. En las dosis bajas semanales de reumatología y dermatología predomina el efecto antiinflamatorio: la acumulación de AICAR aumenta la liberación extracelular de adenosina, que inhibe a neutrófilos, linfocitos y la producción de citoquinas (TNF, IL-6). En psoriasis frena además la hiperproliferación del queratinocito.

Indicaciones

Artritis reumatoide activa del adulto: FARME de primera línea, solo o combinado
Artritis idiopática juvenil poliarticular
Psoriasis en placas moderada a grave y artritis psoriásica
Otros usos reumatológicos e inflamatorios especializados: lupus con artritis, vasculitis, polimialgia o arteritis de células gigantes como ahorrador de corticoides, enfermedad de Crohn
Oncología: leucemia linfoblástica aguda, linfomas, osteosarcoma (altas dosis con rescate), cáncer de mama, cabeza y cuello, neoplasia trofoblástica gestacional
Embarazo ectópico no roto (dosis única IM, uso ginecológico especializado)

Dosis terapéuticas

Adultos: DOSIS SEMANAL, UN SOLO DÍA DE LA SEMANA. Tomar todos los días es un error que ha causado muertes (FDA, EMA). ARTRITIS REUMATOIDE: iniciar 7,5–15 mg una vez por semana (guía GES: 7,5–25 mg en dosis única semanal) y subir 2,5–5 mg cada 2–4 semanas hasta 15–25 mg/semana según respuesta; sobre 20 mg/semana aumenta el riesgo de efectos graves y conviene pasar a vía subcutánea. PSORIASIS: 10–25 mg una vez por semana, sin superar 30 mg/semana. ARTRITIS PSORIÁSICA: 15–25 mg/semana. ÁCIDO FÓLICO: 5 mg una vez por semana al día siguiente del metotrexato, o 1 mg/día excepto el día del metotrexato; reduce náuseas, mucositis y alza de transaminasas sin restar eficacia. EMBARAZO ECTÓPICO: 50 mg/m² IM dosis única. ONCOLOGÍA: según protocolo (por ejemplo, neoplasia trofoblástica 15–30 mg/día por 5 días; altas dosis de 1–12 g/m² EV con rescate con leucovorina).
Niños y adolescentes: ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL: 10–15 mg/m² una vez por semana, oral o subcutáneo (sobre 30 mg/m²/semana aumenta la toxicidad sin más beneficio); suplementar ácido fólico. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA: mantención oral semanal e intratecal según protocolo PINDA. Los comprimidos pueden partirse; en niños pequeños se prefiere la vía subcutánea.
Lactantes: Solo en oncología pediátrica según protocolo; dosis intratecal ajustada por edad y no por superficie. No hay uso reumatológico en lactantes.
Adulto mayor: Iniciar con 5–7,5 mg/semana y subir lento: la depuración de creatinina baja con la edad aunque la creatinina sea normal. Más riesgo de mielosupresión y de error de dosis diaria en pacientes polimedicados o con deterioro cognitivo; entregar calendario escrito y blíster semanal.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia renal (ficha técnica española, dosis menores de 100 mg/m²): depuración mayor de 60 mL/min, dosis completa; 30–59 mL/min, 50 % de la dosis; menos de 30 mL/min, contraindicado. FDA: con depuración menor de 90 mL/min vigilar más y considerar reducir. Diálisis: evitar. Insuficiencia hepática: contraindicado con bilirrubina mayor de 5 mg/dL, cirrosis, hepatitis activa o enfermedad hepática alcohólica; evitar el alcohol. Derrames o ascitis: retrasan la eliminación, evitar o drenar antes.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Embarazo y lactancia en indicaciones no oncológicas
Insuficiencia renal con depuración menor de 30 mL/min
Hepatopatía significativa, alcoholismo, bilirrubina mayor de 5 mg/dL
Discrasias sanguíneas previas (hipoplasia medular, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativas)
Inmunodeficiencia clínica e infecciones graves o activas (incluida tuberculosis activa)
Úlcera gastrointestinal activa o estomatitis
Vacunas a virus vivos atenuados durante el tratamiento
Hipersensibilidad grave al metotrexato

Precauciones y monitorización

ERROR DE DOSIS DIARIA: recetar indicando el día de la semana en palabras, dispensar en blíster, educar al paciente y a la familia; revisar en cada control
Control con hemograma, transaminasas, albúmina y creatinina al inicio, cada 2–4 semanas los primeros 3 meses y luego cada 8–12 semanas
Antes de iniciar: serología de hepatitis B y C, VIH si hay riesgo, radiografía de tórax y descartar tuberculosis latente
Neumonitis por metotrexato (tos seca, disnea, fiebre): suspender y evaluar; puede ser grave
Infecciones oportunistas; vacunar contra influenza, neumococo y herpes zóster recombinante antes o durante
Fotosensibilidad y reactivación de quemaduras solares
Linfomas asociados a inmunosupresión, algunos reversibles al suspender
Suspender transitoriamente ante infección grave, deshidratación o cirugía mayor con riesgo de insuficiencia renal

Interacciones graves

Trimetoprim-sulfametoxazol: doble antifolato y menor secreción tubular; pancitopenias mortales. Evitar incluso en dosis bajas de metotrexato
AINE y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas: reducen la depuración renal; aceptables con dosis reumatológicas bajo control, peligrosos en altas dosis o con insuficiencia renal
Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol): reducen la eliminación renal; relevante en altas dosis
Penicilinas, probenecid y ciprofloxacino: compiten por la secreción tubular y elevan los niveles
Óxido nitroso: potencia el déficit de folato; mielosupresión y estomatitis graves
Leflunomida, azatioprina, alcohol y otros hepatotóxicos: suma de hepatotoxicidad
Vacunas vivas (fiebre amarilla, varicela, sarampión-rubéola-paperas): riesgo de infección diseminada
Ciclosporina: aumento mutuo de niveles y nefrotoxicidad

Reacciones adversas graves

Pancitopenia y mielosupresión grave, sobre todo con insuficiencia renal, sobredosis o error de dosis diaria
Mucositis grave y enteritis hemorrágica
Fibrosis y cirrosis hepática con uso prolongado
Neumonitis intersticial aguda y fibrosis pulmonar
Infecciones graves y oportunistas (Pneumocystis, herpes zóster diseminado)
Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson
Insuficiencia renal aguda en altas dosis
Leucoencefalopatía con uso intratecal o altas dosis

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Descartar embarazo antes de iniciar. Anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 6 meses después de la última dosis en mujeres, y 3 meses en hombres con pareja fértil (ficha FDA). Si ocurre embarazo, suspender de inmediato, iniciar ácido fólico 5 mg/día y derivar a evaluación de riesgo.

Lactancia

Fichas chilena, española y estadounidense lo contraindican; la FDA indica no amamantar durante el tratamiento y hasta 1 semana después de la última dosis. Algunos reumatólogos aceptan dosis bajas semanales con pausa de 24 h, decisión que debe tomar el especialista.

Sobredosis

A los 3–10 días: mucositis oral dolorosa, diarrea, vómitos, pancitopenia con fiebre y sepsis, alza de transaminasas, falla renal; exantema y necrólisis cutánea. Suspender. Leucovorina (ácido folínico) lo antes posible, idealmente dentro de la primera hora: dosis igual o mayor a la de metotrexato, o 15 mg (10–15 mg/m²) EV u oral cada 6 h hasta nivel menor de 0,05–0,1 µmol/L o hasta recuperar hemograma y mucosas. Hidratación y alcalinización urinaria si hay alta exposición; factor estimulante de colonias en neutropenia; manejo de sepsis. La hemodiálisis de alto flujo tiene utilidad limitada. Glucarpidasa donde exista, para niveles tóxicos con eliminación retardada. Consultar a CITUC.