Monografía farmacológica Medvox

Miltefosina

Oral: absorción lenta; unión a proteínas de 98 %; no se metaboliza por CYP450, sino por fosfolipasas que liberan colina y un alcohol graso que se oxida a ácido palmítico (vía bloqueada en el síndrome de Sjögren-Larsson); excreción urinaria menor de 0,2 %. Semivida de 6–8 días en fase inicial y terminal de alrededor de 31 días, por lo que no alcanza estado estacionario a los 28 días y persiste meses (base de la anticoncepción por 5 meses). Tópica: absorción sistémica mínima. En el ensayo de fase II de Terwogt y cols. (Br J Cancer 1999) con solución al 6 % en metástasis cutáneas de cáncer de mama, la respuesta global fue 43 % (23 % completa), con toxicidad casi exclusivamente cutánea local. Es el único fármaco oral aprobado para leishmaniasis.

Antiparasitario (antiprotozoario) / antineoplásico tópicoP01CX04 (oral, antileishmaniásico); L01XX09 (solución tópica antineoplásica)Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: Miltefosina (hexadecilfosfocolina; 2-[[(hexadeciloxi)hidroxifosfinil]oxi]-N,N,N-trimetiletanaminio, sal interna; C21H46NO4P, 407,6 g/mol). Fosfolípido sintético anfipático, de acción detergente sobre membranas.
Nombres comerciales: MILTEX solución tópica (miltefosina 60 mg/mL, 6 %), frasco gotario de 10 mL con 20 guantes desechables
Presentaciones: Solución tópica 60 mg/mL (6 %; 1 mL equivale a unas 40 gotas), frasco gotario de 10 mL con 20 guantes de látex desechables; Internacionalmente: cápsulas de 10 y 50 mg para leishmaniasis (Impavido; no vistas en el lote chileno)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Análogo de fosfolípidos que se incorpora a las membranas celulares. En Leishmania altera la biosíntesis de fosfatidilcolina y la señalización lipídica, inhibe la citocromo c oxidasa mitocondrial, altera la homeostasis del calcio intracelular y desencadena una muerte celular de tipo apoptótico; también tiene efecto inmunomodulador. En células tumorales inhibe la vía PI3K/Akt y la proteína quinasa C e induce apoptosis, base de su uso tópico en metástasis cutáneas. Activa también sobre amebas de vida libre (Naegleria, Balamuthia, Acanthamoeba).

Indicaciones

Solución tópica 6 % (producto chileno): tratamiento paliativo de metástasis o recidivas cutáneas superficiales de cáncer de mama cuando la radioterapia o la terapia sistémica no son posibles o fracasaron (lesiones de hasta 1 cm de espesor)
Oral: leishmaniasis visceral por L. donovani, cutánea por L. braziliensis, L. guyanensis y L. panamensis, y mucosa por L. braziliensis, desde 12 años y 30 kg (FDA)
Oral: infecciones por amebas de vida libre (meningoencefalitis amebiana primaria por Naegleria fowleri, encefalitis granulomatosa por Balamuthia y Acanthamoeba) en esquemas combinados (uso según CDC)

Dosis terapéuticas

Adultos: Solución tópica 6 %: con guantes, aplicar sobre la lesión y un borde de piel sana una película fina con el gotario, una vez al día la primera semana y luego dos veces al día, por al menos 8 semanas si hay tolerancia (esquema del ensayo de fase II); dejar secar, no ocluir y espaciar o suspender si hay irritación importante. Oral (leishmaniasis), con alimentos por 28 días consecutivos: 30–44 kg: 50 mg cada 12 horas; 45 kg o más: 50 mg cada 8 horas.
Niños y adolescentes: Oral: desde 12 años y 30 kg, igual que el adulto. En menores de 12 años, en guías de leishmaniasis (OMS/OPS) y para amebas de vida libre (CDC), se usa alrededor de 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg al día), uso según guía. La solución tópica no tiene uso pediátrico.
Lactantes: No corresponde el uso tópico. Oral: sin datos de seguridad; solo en infecciones amebianas potencialmente mortales bajo protocolo de especialista.
Adulto mayor: Sin ajuste específico. En el uso oral vigilar deshidratación por vómitos y diarrea, función renal y hepática. En el uso tópico, piel frágil: mayor irritación.
Ajustes renal/hepático: Oral: no hay estudios en insuficiencia renal ni hepática; controlar creatinina semanalmente durante el tratamiento y hasta 4 semanas después, y transaminasas y bilirrubina durante el tratamiento; suspender si hay deterioro relevante. Tópico: sin ajuste; reducir a una aplicación diaria o suspender ante dermatitis intensa.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a miltefosina o a los excipientes
Embarazo (forma oral)
Síndrome de Sjögren-Larsson (forma oral)
Lactancia durante el tratamiento oral y hasta 5 meses después
Forma tópica: aplicación sobre mucosas, ojos o lesiones ulceradas muy extensas

Precauciones y monitorización

Toxicidad reproductiva: disminución o ausencia de eyaculación y dolor escrotal descritos; atrofia testicular y menor fertilidad en animales
Nefrotoxicidad: control semanal de creatinina con la forma oral
Hepatotoxicidad: control de transaminasas y bilirrubina
Trombocitopenia, en especial en leishmaniasis visceral: control de plaquetas
Síndrome de Stevens-Johnson: suspender ante exantema ampolloso o exfoliativo
Vómitos y diarrea frecuentes con deshidratación; tomar con alimentos y asegurar hidratación
Uso tópico: dermatitis, prurito y dolor en la zona; proteger la piel sana con crema emoliente; manipular con guantes (citostático)

Interacciones graves

Anticonceptivos hormonales orales: los vómitos y la diarrea reducen su absorción; agregar método no hormonal durante el tratamiento y 5 meses después
Fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericina B, AINE, vancomicina): suman riesgo de insuficiencia renal; controlar creatinina
Fármacos hepatotóxicos: suman riesgo hepático
Antimoniales pentavalentes y anfotericina B en tratamientos combinados de leishmaniasis: mayor toxicidad acumulada (cardíaca, renal); solo en protocolos de especialista
No inhibe ni induce en forma relevante las enzimas CYP450; no se han evaluado interacciones con transportadores

Reacciones adversas graves

Insuficiencia renal aguda (oral)
Hepatitis e ictericia (oral)
Trombocitopenia y agranulocitosis (oral)
Síndrome de Stevens-Johnson (oral)
Convulsiones (oral, raras)
Trastornos de la eyaculación y dolor escrotal (oral)
Ulceración o necrosis cutánea dolorosa en la zona tratada (tópico)

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Prueba de embarazo antes de iniciar en mujeres en edad fértil y anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 5 meses después; los vómitos y la diarrea reducen la eficacia de los anticonceptivos orales, por lo que se debe agregar un método no hormonal.

Lactancia

Se desconoce si pasa a la leche humana; la ficha FDA indica no amamantar durante el tratamiento oral ni por 5 meses después. Con la forma tópica, no aplicar en la mama ni en zonas de contacto con el lactante.

Sobredosis

Vómitos, diarrea con deshidratación, elevación de transaminasas y creatinina; posible trombocitopenia. Con la solución tópica, irritación o quemadura química local; si se ingiere, síntomas digestivos. Medidas de soporte: hidratación, antieméticos, control de función renal, hepática y plaquetas; carbón activado si la ingesta es reciente. Por su alta unión a proteínas y semivida larga, la diálisis no es útil. Exposición cutánea u ocular a la solución: lavar con abundante agua. Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).