Monografía farmacológica Medvox

Nirmatrelvir + ritonavir

Activo frente a todas las variantes de SARS-CoV-2 estudiadas, incluidas las sublíneas de ómicron. En el estudio EPIC-HR (no vacunados de alto riesgo) redujo 89 % la hospitalización o muerte cuando se inició en los primeros 3 días; el beneficio absoluto es menor en personas vacunadas o con infección previa, y se concentra en mayores de 65 años e inmunocomprometidos. Semivida de nirmatrelvir de alrededor de 6 horas potenciado; eliminación renal de nirmatrelvir (de ahí el ajuste renal). La inhibición de CYP3A por ritonavir persiste hasta 3 días después de la última dosis. Puede producirse rebote de síntomas o de carga viral tras completar el curso, en general leve.

Antiviral sistémicoJ05AE30Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo
Nirmatrelvir: peptidomimético con nitrilo electrófilo; C23H32F3N5O4, 499,5 g/mol. Ritonavir: inhibidor de proteasa del VIH usado como potenciador farmacocinético; C37H48N6O5S2, 720,9 g/mol. Comprimidos de nirmatrelvir con 185 mg de lactosa monohidrato cada uno.
Nombres comerciales
PAXLOVID comprimidos recubiertos (nirmatrelvir 150 mg rosados + ritonavir 100 mg blancos), envase de 30 comprimidos para 5 días
Presentaciones
Envase con 5 blísteres diarios (30 comprimidos): cada blíster con 4 comprimidos de nirmatrelvir 150 mg y 2 de ritonavir 100 mg, para mañana y noche

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Nirmatrelvir inhibe en forma covalente reversible la proteasa principal (Mpro o 3CLpro) de SARS-CoV-2, enzima que procesa las poliproteínas virales pp1a y pp1ab; sin ella el virus no puede replicarse. Ritonavir no tiene actividad sobre SARS-CoV-2: inhibe de forma potente el CYP3A4 (y en menor grado CYP2D6 y la glicoproteína P), lo que reduce el metabolismo de nirmatrelvir y aumenta sus concentraciones. Esa misma inhibición explica las numerosas interacciones.

Indicaciones

  • COVID-19 leve a moderado en adultos con diagnóstico confirmado, sin necesidad de oxígeno suplementario y con alto riesgo de progresión a enfermedad grave (edad avanzada, inmunosupresión, enfermedades crónicas), iniciado dentro de los 5 días del comienzo de síntomas

Dosis terapéuticas

Adultos
300 mg de nirmatrelvir (2 comprimidos de 150 mg) + 100 mg de ritonavir (1 comprimido) juntos por vía oral cada 12 horas por 5 días, con o sin alimentos; tragar enteros. Iniciar lo antes posible tras el diagnóstico y dentro de los 5 días del inicio de síntomas; completar el curso aunque el paciente se hospitalice. Dosis olvidada: tomarla si han pasado menos de 8 horas; si pasaron más, omitirla, sin duplicar.
Niños y adolescentes
No autorizado en menores de 18 años según la ficha chilena y la de la EMA. La FDA lo permitió bajo autorización de emergencia en adolescentes de 12 a 17 años con al menos 40 kg, con la misma dosis de adulto; usar solo con indicación de infectología.
Lactantes
No corresponde su uso.
Adulto mayor
Grupo con mayor beneficio. Sin ajuste por edad, pero calcular la tasa de filtración y revisar toda la medicación crónica antes de indicar (estatinas, anticoagulantes, antiarrítmicos, benzodiacepinas, alfabloqueadores, colchicina): la polifarmacia es la principal barrera.
Ajustes renal/hepático
Insuficiencia renal: filtración de 60 a menos de 90 mL/min, sin ajuste; de 30 a menos de 60 mL/min, 150 mg de nirmatrelvir (1 comprimido) + 100 mg de ritonavir cada 12 horas por 5 días (retirar del blíster un comprimido de nirmatrelvir por dosis); menor de 30 mL/min, incluida hemodiálisis, no se recomienda según la ficha chilena y la de la EMA (la ficha FDA actualizada incorpora una pauta reducida de una vez al día para este grupo; usar solo con apoyo de nefrología o infectología). Insuficiencia hepática: sin ajuste en Child-Pugh A o B; no usar en Child-Pugh C.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a nirmatrelvir, ritonavir o excipientes
  • Fármacos muy dependientes de CYP3A con riesgo grave si aumentan: alfuzosina, silodosina, ranolazina, amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina, ivabradina, eplerenona, colchicina, simvastatina, lovastatina, lomitapida, derivados ergóticos, cisaprida, pimozida, clozapina, lurasidona, quetiapina, midazolam oral, triazolam, diazepam, clorazepato, estazolam, flurazepam, sildenafilo o tadalafilo para hipertensión pulmonar, avanafilo, vardenafilo, eletriptán, tolvaptán, voclosporina, ácido fusídico, neratinib y venetoclax (inicio y ajuste)
  • Inductores potentes de CYP3A: rifampicina, rifapentina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, apalutamida, lumacaftor/ivacaftor e hierba de San Juan (incluso si se suspendieron recientemente)
  • Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C)
  • Filtración menor de 30 mL/min según ficha chilena y EMA

Precauciones y monitorización

  • Interacciones farmacológicas graves y potencialmente mortales: revisar toda la medicación, incluidos productos naturales
  • Pacientes con VIH no controlado: riesgo de resistencia del VIH a inhibidores de proteasa
  • Hepatotoxicidad: elevación de transaminasas e ictericia descritas con ritonavir
  • Rebote de COVID-19 tras el curso, en general leve; no requiere repetir el tratamiento
  • Contiene lactosa
  • Hipertensión arterial y reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia, Stevens-Johnson) poscomercialización

Interacciones graves

  • Tacrolimus, ciclosporina, everolimus y sirolimus: aumento marcado de niveles con nefrotoxicidad y neurotoxicidad; suspender o reducir con monitorización de niveles
  • Amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona y quinidina: arritmias graves; contraindicado
  • Simvastatina y lovastatina: rabdomiólisis; suspender desde 12 horas antes hasta 5 días después. Atorvastatina y rosuvastatina: suspender o reducir durante el curso
  • Rivaroxabán y apixabán: aumento de exposición y hemorragia; evitar rivaroxabán y valorar alternativas. Warfarina: cambios del INR; controlar
  • Colchicina: toxicidad grave en insuficiencia renal o hepática; contraindicada
  • Midazolam oral, triazolam y otras benzodiacepinas: sedación prolongada y depresión respiratoria
  • Fentanilo, oxicodona y otros opioides metabolizados por CYP3A: depresión respiratoria; ajustar y vigilar
  • Clopidogrel: menor activación y riesgo de trombosis de stent; ticagrelor: aumento de exposición y hemorragia
  • Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital: pérdida de eficacia antiviral; contraindicado
  • Anticonceptivos hormonales combinados: menor eficacia; método adicional

Reacciones adversas graves

  • Toxicidad por interacciones (bradiarritmias y prolongación del QT, rabdomiólisis con estatinas, sedación profunda con benzodiacepinas, toxicidad por inhibidores de calcineurina, hemorragia con anticoagulantes)
  • Anafilaxia y angioedema
  • Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson
  • Hepatotoxicidad

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

La ficha chilena y la de la EMA no lo recomiendan en el embarazo salvo que la situación clínica lo requiera, y piden evitar embarazo hasta 7 días después. Ritonavir reduce la eficacia de anticonceptivos hormonales combinados: usar método de barrera durante el curso y hasta un ciclo completo después.

Lactancia

La ficha chilena y la de la EMA indican interrumpir la lactancia durante el tratamiento y 7 días después. Datos de leche humana muestran concentraciones bajas de nirmatrelvir y ritonavir; varias fuentes consideran aceptable continuar con vigilancia del lactante.

Sobredosis

Probable exacerbación de efectos gastrointestinales y disgeusia; con ritonavir en dosis altas, parestesias, hepatotoxicidad e interacciones amplificadas. Medidas de soporte y monitorización de signos vitales; revisar y tratar la toxicidad de los fármacos interactuantes. Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).

Fuentes farmacológicas y regulatorias