Monografía farmacológica Medvox

Ribociclib

Absorción oral rápida (tmáx 1–4 h), sin efecto relevante de los alimentos. Unión a proteínas aprox. 70 %. Metabolismo hepático extenso por CYP3A4; es además inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A4 (moderado a potente) e inhibidor de OCT2, MATE1 y BSEP. Semivida aprox. 30–55 h; estado estacionario en 8 días. Eliminación fecal 69 % y renal 23 %. Es el único inhibidor CDK4/6 con beneficio en sobrevida global demostrado en primera línea con inhibidor de aromatasa en premenopáusicas (MONALEESA-7) y posmenopáusicas (MONALEESA-2), y con fulvestrant (MONALEESA-3); en adyuvancia (NATALEE) redujo la recaída invasora en estadios II–III. Prolonga el QT de forma dependiente de la concentración.

AntineoplásicoL01EF02Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo: 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-{[5-(piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida, como succinato; C23H30N8O, 434,5 g/mol (base). Los comprimidos contienen lecitina de soja.
Nombres comerciales: KISQALI comprimidos recubiertos (ribociclib 200 mg), envase de 63
Presentaciones: Comprimidos recubiertos de 200 mg (como succinato), envase de 63 comprimidos (dosis de 600 mg por 21 días); En otros mercados: envases de 21 y 42 comprimidos para dosis reducidas

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Inhibe CDK4 y CDK6 unidas a ciclina D1, con lo que impide la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb); Rb hipofosforilada mantiene secuestrado al factor E2F y detiene el ciclo celular en G1 (efecto citostático). En el cáncer de mama con receptores hormonales positivos la vía ciclina D–CDK4/6 está activada por el receptor de estrógeno, por lo que la combinación con terapia endocrina es sinérgica y retrasa la resistencia hormonal.

Indicaciones

Cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos y HER2 negativo de alto riesgo de recaída: adyuvancia con inhibidor de aromatasa (más agonista de LHRH en premenopáusicas y varones) por 3 años
Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo: primera línea con inhibidor de aromatasa o fulvestrant, o tras progresión a terapia endocrina con fulvestrant (más agonista de LHRH en pre o perimenopáusicas)

Dosis terapéuticas

Adultos: Oral, una vez al día, con o sin alimentos, preferentemente en la mañana; tragar entero. Avanzado o metastásico: 600 mg/día (3 comprimidos) los días 1–21 de ciclos de 28 días (7 días de descanso), hasta progresión o toxicidad inaceptable, con letrozol 2,5 mg o anastrozol 1 mg diarios, o fulvestrant 500 mg IM días 1, 15 y 29 y luego mensual; en pre o perimenopáusicas añadir agonista de LHRH (goserelina). Precoz (adyuvante): 400 mg/día (2 comprimidos) días 1–21 cada 28 días durante 3 años, con inhibidor de aromatasa (que se mantiene al menos 5 años). Dosis omitida o vomitada: no reponer; tomar la siguiente a la hora habitual. Reducción por toxicidad: avanzado 600 → 400 → 200 mg; precoz 400 → 200 mg; si se requiere menos de 200 mg, suspender.
Niños y adolescentes: No establecido en menores de 18 años.
Lactantes: No corresponde su uso.
Adulto mayor: Sin ajuste por edad; vigilar con mayor cuidado QTc, electrolitos, polifarmacia (fármacos que prolongan el QT o interactúan por CYP3A4) y neutropenia.
Ajustes renal/hepático: Insuficiencia hepática: precoz, sin ajuste; avanzado, leve sin ajuste y moderada o grave (Child-Pugh B o C) iniciar con 400 mg. Insuficiencia renal: leve o moderada sin ajuste; grave, iniciar con 200 mg y vigilar (la creatinina puede subir por inhibición de OCT2/MATE1 sin daño renal real). Inhibidores potentes de CYP3A4: evitar; si son imprescindibles, reducir a 400 mg (avanzado) o 200 mg (precoz) y volver a la dosis previa tras 5 semividas del inhibidor. Neutropenia: grado 3 sin fiebre, interrumpir hasta grado 2 o menos y reanudar a la misma dosis (reducir si recurre); grado 3 febril o grado 4, interrumpir y reanudar al nivel inferior. Hepatotoxicidad: ALT/AST de 3–5 veces el límite superior, interrumpir hasta basal y reanudar igual (reducir si recurre); de 5–20 veces, interrumpir y reducir; mayor de 20 veces, o mayor de 3 veces con bilirrubina mayor de 2 veces sin colestasis, suspender definitivamente. QTcF: 481–500 ms, interrumpir hasta menos de 481 ms y reanudar igual (reducir si recurre); mayor de 500 ms, interrumpir y reanudar al nivel inferior, y suspender si recurre o si hay torsades de pointes o arritmia grave. Neumonitis grado 2, interrumpir y reducir; grado 3–4, suspender.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ribociclib, al cacahuete (maní), a la soja o a los excipientes
Embarazo y lactancia
Uso con tamoxifeno (no recomendado: prolonga el QT)
QTcF basal de 450 ms o más, síndrome de QT largo congénito o cardiopatía significativa no controlada (no iniciar)

Precauciones y monitorización

Prolongación del QT dependiente de la concentración; mayor riesgo con hipokalemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardíaca y fármacos que prolongan el QT
Neutropenia (la toxicidad más frecuente), generalmente sin fiebre
Hepatotoxicidad, sobre todo en los primeros 6 meses
Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis
Reacciones cutáneas graves, incluida necrólisis epidérmica tóxica
Crisis visceral: respuesta más lenta que la quimioterapia
Aumento de creatinina sin daño renal por inhibición de transportadores

Interacciones graves

Tamoxifeno: aumenta su exposición y prolonga el QT; no combinar
Fármacos que prolongan el QT (amiodarona, sotalol, disopiramida, quinidina, haloperidol, metadona, ondansetrón IV, macrólidos, fluoroquinolonas, azoles, cloroquina): riesgo de torsades de pointes; evitar
Inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir): aumentan la exposición; evitar o reducir la dosis
Inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): pérdida de eficacia; evitar
Sustratos de CYP3A4 de margen estrecho (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, fentanilo, alfentanilo, ergotamínicos, pimozida, quetiapina, midazolam oral, simvastatina): ribociclib aumenta sus niveles; evitar o reducir
Sustratos de OCT2, MATE1 y P-gp (metformina, digoxina): aumento de exposición; vigilar

Reacciones adversas graves

Hepatotoxicidad grado 3–4 y daño hepático inducido
Prolongación del QT con riesgo de torsades de pointes y muerte súbita
Neutropenia febril (poco frecuente)
Neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial
Necrólisis epidérmica tóxica y otras reacciones cutáneas graves
Tromboembolismo venoso

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Verificar ausencia de embarazo antes de iniciar. Anticoncepción eficaz durante el tratamiento y al menos 21 días después de la última dosis. Puede afectar la fertilidad masculina.

Lactancia

Pasa a la leche en ratas en concentraciones mayores que en plasma; no amamantar durante el tratamiento y al menos 21 días después de la última dosis.

Sobredosis

Náuseas, vómitos, neutropenia, trombocitopenia y prolongación del QTc. Suspender; monitorización electrocardiográfica continua, corrección de potasio y magnesio, sulfato de magnesio ante torsades de pointes; hemograma seriado. Carbón activado si la ingesta es reciente. Consultar a CITUC (+56 2 2635 3800).