Monografía farmacológica Medvox

Sirolimus (rapamicina)

Biodisponibilidad oral baja (alrededor de 14 % con la solución, algo mayor con comprimidos); las comidas grasas aumentan la exposición, por lo que debe tomarse siempre igual respecto de los alimentos. Sustrato de CYP3A4 y glicoproteína P. Se concentra en eritrocitos (se mide en sangre total). Semivida de 62 ± 16 h: el estado estacionario tarda 5–7 días y cada ajuste de dosis debe evaluarse tras 7–14 días. Se elimina sobre todo por heces.

InmunosupresorL04AH01Receta simple

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo
Lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus; C51H79NO13, 914,2 g/mol. Se une a la inmunofilina FKBP-12 como el tacrolimus, pero el complejo actúa sobre mTOR y no sobre la calcineurina.
Nombres comerciales
Rapamune 1 mg grageas, envase de 60 (ISP F-21191/14); también 0,5 mg grageas · Rapamune 1 mg/mL solución oral, frasco de 60 mL con jeringas dosificadoras (ISP F-6659/15)
Presentaciones
Comprimidos recubiertos (grageas) de 0,5 mg, 1 mg y 2 mg; Solución oral 1 mg/mL (frasco de 60 mL)

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

El complejo sirolimus–FKBP-12 inhibe la cinasa mTOR (complejo mTORC1), bloqueando la progresión del ciclo celular de G1 a S en respuesta a la interleucina 2 y otros factores de crecimiento. Inhibe la proliferación de linfocitos T y B y la producción de anticuerpos, y además tiene efecto antiproliferativo sobre músculo liso, fibroblastos y células tumorales (base de su uso en linfangioleiomiomatosis y en stents farmacoactivos). No es nefrotóxico por sí mismo, a diferencia de los inhibidores de calcineurina.

Indicaciones

  • Profilaxis del rechazo en trasplante renal en receptores de riesgo inmunológico bajo a moderado: inicialmente con ciclosporina y corticoides y luego como mantención tras retirar la ciclosporina
  • Linfangioleiomiomatosis esporádica o asociada a esclerosis tuberosa con enfermedad pulmonar moderada o deterioro de la función pulmonar
  • Uso fuera de ficha: conversión desde inhibidor de calcineurina por nefrotoxicidad o neoplasia cutánea postrasplante, malformaciones vasculares complejas

Dosis terapéuticas

Adultos
TRASPLANTE RENAL (riesgo bajo-moderado): dosis de carga de 6 mg lo antes posible tras el trasplante y luego 2 mg/día junto con ciclosporina y corticoides, con nivel valle de 4–12 ng/mL (ficha chilena y europea). A los 2–3 meses retirar la ciclosporina en 4–8 semanas y ajustar sirolimus a un valle de 12–20 ng/mL (ficha estadounidense: 16–24 ng/mL el primer año y 12–20 ng/mL después, por método cromatográfico). ALTO RIESGO (ficha FDA): carga de hasta 15 mg y 5 mg/día, valle 10–15 ng/mL, con ciclosporina el primer año. Dosis máxima diaria 40 mg. LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS: 2 mg/día, ajustando a valle de 5–15 ng/mL. Tomar 4 h después de la ciclosporina, siempre con o siempre sin alimentos.
Niños y adolescentes
Mayores de 13 años con menos de 40 kg: carga de 3 mg/m² y mantención de 1 mg/m²/día, ajustando por nivel valle. En menores de 13 años la seguridad no está establecida; se usa en malformaciones vasculares por protocolos especializados (habitualmente 0,8 mg/m² cada 12 h, valle 10–15 ng/mL).
Lactantes
Sin uso aprobado; solo en protocolos de malformaciones vasculares complejas o linfáticas bajo especialista, con monitorización estricta de niveles.
Adulto mayor
Sin ajuste específico; mayor sensibilidad a infecciones, dislipidemia y neumonitis; vigilar niveles con cuidado.
Ajustes renal/hepático
Insuficiencia hepática: reducir la dosis de mantención un tercio en disfunción leve a moderada y a la mitad en grave (la carga no se modifica); vigilar niveles. Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis (vigilar proteinuria). Cada ajuste debe basarse en niveles valle tras 7–14 días; nueva dosis = dosis actual × (nivel objetivo / nivel actual).

Seguridad clínica

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a sirolimus o a sus excipientes
  • Trasplante hepático o pulmonar de novo (trombosis de la arteria hepática, dehiscencia de la anastomosis bronquial, mayor mortalidad)
  • Embarazo y lactancia

Precauciones y monitorización

  • Mayor riesgo de infecciones (incluidas oportunistas, nefropatía por virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva) y de linfoma y cáncer de piel: fotoprotección y control dermatológico
  • Alteración de la cicatrización, dehiscencia de heridas y linfocele
  • Hiperlipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), que puede requerir estatinas o fibratos
  • Proteinuria, sobre todo al convertir desde inhibidor de calcineurina con proteinuria previa >0,5–0,8 g/día
  • Neumonitis intersticial no infecciosa, que suele resolver al suspender
  • Microangiopatía trombótica o síndrome hemolítico urémico al combinar con ciclosporina
  • Angioedema, especialmente con inhibidores de la ECA
  • Edema, derrames pleurales y pericárdicos; anemia y trombocitopenia
  • Mayor nefrotoxicidad de la ciclosporina a dosis plena: reducirla según el esquema

Interacciones graves

  • Inhibidores potentes de CYP3A4/glicoproteína P (ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, eritromicina, ritonavir y otros inhibidores de proteasa): aumentan mucho la exposición a sirolimus; evitar o reducir dosis con niveles estrechos
  • Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan): rifampicina reduce el AUC 82 %; evitar o aumentar dosis con niveles
  • Ciclosporina: aumenta la exposición a sirolimus (separar 4 h) y la combinación aumenta nefrotoxicidad y microangiopatía trombótica
  • Diltiazem, verapamilo: inhiben CYP3A4 y elevan los niveles de sirolimus; vigilar
  • Inhibidores de la ECA: más angioedema
  • Inhibidores de calcineurina en dosis plena: síndrome hemolítico urémico y microangiopatía
  • Vacunas de virus vivos atenuados: evitar durante el tratamiento

Reacciones adversas graves

  • Infecciones graves y oportunistas
  • Linfoma y otras neoplasias
  • Neumonitis intersticial
  • Dehiscencia de herida y linfocele
  • Trombosis de la arteria hepática (trasplante hepático)
  • Microangiopatía trombótica
  • Angioedema y anafilaxia
  • Proteinuria y síndrome nefrótico

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Anticoncepción eficaz antes, durante y hasta 12 semanas después de suspender. Planificar el embarazo con el equipo de trasplante.

Lactancia

Pasa a la leche en animales; por su potencial inmunosupresor se contraindica la lactancia.

Sobredosis

Exacerbación de los efectos adversos: mucositis, trombocitopenia, hiperlipidemia, diarrea, infecciones; posibles arritmias. Medidas de soporte, niveles en sangre seriados y suspensión temporal. No es dializable (alta unión a eritrocitos y proteínas). Consultar a CITUC.

Fuentes farmacológicas y regulatorias