Monografía farmacológica Medvox

Tacrolimus sistémico

Es hoy el inhibidor de la calcineurina de elección en el trasplante renal, hepático y cardíaco, con menor incidencia de rechazo agudo, menor hipertensión, menor hiperlipidemia y ausencia de hipertricosis e hiperplasia gingival respecto de la ciclosporina. A cambio, es más diabetógeno y más neurotóxico. Comparte con la ciclosporina la nefrotoxicidad dosis-dependiente y la dependencia extrema del CYP3A4, con la particularidad de que los polimorfismos del CYP3A5 explican gran parte de la variabilidad interindividual de dosis: los metabolizadores rápidos, más frecuentes en población afrodescendiente, requieren casi el doble de dosis. Su margen terapéutico es estrecho y la monitorización de niveles valle es obligatoria.

InmunosupresorL04AD02Receta retenida

Principio activo, marcas y presentaciones

Principio activo
Macrólido de 23 miembros de Streptomyces tsukubaensis, unas cien veces más potente que la ciclosporina. Existe en formulaciones de liberación inmediata (dos tomas diarias) y de liberación prolongada (una toma diaria), que NO son intercambiables miligramo a miligramo y cuyo cambio exige ajuste y control de niveles.
Nombres comerciales
Prograf · Advagraf / Envarsus (liberación prolongada) · Tacrolimus cápsulas
Presentaciones
Cápsulas de 0,5, 1 y 5 mg (liberación inmediata); Cápsulas y comprimidos de liberación prolongada de 0,5, 1, 3, 4 y 5 mg; Concentrado para infusión 5 mg/mL; Granulado para suspensión oral pediátrica

Usos y propiedades

Mecanismo de acción

Se une a la inmunofilina FKBP-12, y el complejo resultante inhibe la calcineurina bloqueando la transcripción de interleucina 2 y la activación del linfocito T, mecanismo análogo al de la ciclosporina pero con distinta proteína de unión y mayor potencia.

Indicaciones

  • Profilaxis y tratamiento del rechazo en trasplante renal, hepático, cardíaco y pulmonar
  • Enfermedad injerto contra huésped
  • Miastenia gravis refractaria
  • Nefropatía membranosa y glomeruloesclerosis focal y segmentaria
  • Enfermedad inflamatoria intestinal refractaria y uveítis, usos seleccionados

Dosis terapéuticas

Adultos
Trasplante renal: 0,1 a 0,2 mg/kg/día divididos en dos tomas cada 12 horas, ajustados por niveles valle (objetivo habitual 8 a 12 nanogramos/mL el primer mes, descendiendo a 5 a 8 en mantención). Liberación prolongada: la misma dosis diaria total en una toma matinal en ayunas. Vía intravenosa solo si la oral no es posible: 0,01 a 0,05 mg/kg/día en infusión continua.
Niños y adolescentes
0,15 a 0,3 mg/kg/día en dos tomas; el niño requiere dosis por kilo mayores por su aclaramiento aumentado.
Lactantes
Uso bajo especialista de trasplante pediátrico, con granulado y monitorización estricta de niveles.
Adulto mayor
Iniciar en el extremo bajo; mayor sensibilidad a la nefrotoxicidad y a la diabetes postrasplante.
Ajustes renal/hepático
Administrar siempre con el mismo patrón respecto de las comidas, preferentemente 1 hora antes o 2 a 3 horas después, porque los alimentos, sobre todo grasos, reducen la absorción. Evitar el pomelo. Controlar niveles valle, creatinina, glicemia, potasio, magnesio y presión arterial. Reducir en insuficiencia hepática. El cambio entre formulaciones o marcas exige control de niveles.

Seguridad clínica

Contraindicaciones

Sin información específica publicada.

Precauciones y monitorización

Sin información específica publicada.

Interacciones graves

  • Inhibidores potentes del CYP3A4 (voriconazol, itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir, diltiazem, verapamilo, amiodarona) -> elevación masiva de niveles; con voriconazol se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a un tercio
  • Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan) -> caída de niveles con riesgo de rechazo
  • Jugo de pomelo -> elevación impredecible de niveles
  • Nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericina B, antiinflamatorios no esteroidales, contrastes) -> nefrotoxicidad sumada
  • Fármacos que prolongan el QT -> riesgo arrítmico sumado
  • Vacunas vivas -> contraindicadas
  • Ciclosporina -> no administrar conjuntamente; separar al menos 24 horas al cambiar de una a otra

Reacciones adversas graves

  • NEFROTOXICIDAD aguda y crónica con fibrosis intersticial
  • DIABETES MELLITUS POSTRASPLANTE, más frecuente que con ciclosporina y a veces irreversible
  • Neurotoxicidad grave: convulsiones, síndrome de encefalopatía posterior reversible, afasia, psicosis
  • Miocardiopatía hipertrófica, sobre todo en el niño y con niveles altos
  • Microangiopatía trombótica
  • Infecciones oportunistas: citomegalovirus, virus BK, Pneumocystis, tuberculosis, aspergilosis
  • Síndrome linfoproliferativo postrasplante y cáncer cutáneo
  • Prolongación del intervalo QT

Embarazo, lactancia y toxicología

Embarazo

Los registros de embarazo en trasplantadas no muestran aumento de malformaciones. Se asocia a prematuridad, bajo peso y a hiperkalemia neonatal transitoria. Requiere control de niveles más frecuente durante la gestación.

Lactancia

La excreción en leche es baja y la biodisponibilidad oral del lactante es limitada. Se considera compatible en programas de trasplante con seguimiento del lactante.

Sobredosis

Temblor grosero, cefalea, confusión, convulsiones, ceguera cortical, hipertensión, alza de creatinina, hiperkalemia e hiperglicemia. Puede haber miocardiopatía en el uso prolongado con niveles altos. Suspender o reducir la dosis y medir niveles. Carbón activado si la ingesta es reciente. El tacrolimus NO es dializable. Corregir magnesio y potasio, controlar la presión arterial y la glicemia. Convulsiones: benzodiazepinas. Considerar el uso de un inductor enzimático solo bajo indicación de trasplante, nunca de rutina. Consultar a CITUC +56 2 2635 3800.